氧化应激和动脉粥样硬化课件.pptVIP

# # 上海长征医院 吴宗贵 ApoE敲除小鼠高脂喂养：LOX-1、MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD40??，p38 MAPK活性?? rosuvastatin或 candesartana：中度抑制 rosuvastatin加 candesartana：完全抑制 -Chen J, et al. J Am Coll Cardiol (in press) ACEI/ ARB与statins的协同作用 statins statins Statins,ARB ACEI,ARB 抑制NADPH 氧化酶表达、?ROS 产生 抑制EC和SMCs表达致AS蛋白 调节巨噬细胞-泡沫细胞形成和 炎症反应，?AS病变 ?高胆固醇兔的血管壁白细胞聚集 ?TNF-α-介导的人冠状动脉EC凋亡 PPAR-γ配体 增加局部NO生物利用度 抑制LDL氧化 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展 Vitamins E 局限性 对O2-、OH-、ONOO-无效 作用限于亲脂环境 需要协同抗氧化因子 致氧化作用 直接清除ROS( O2-、OH-、 H2O2) 增加局部NO生物利用度 抑制NAD(P)H氧化酶活性 抑制LDL氧化 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展 Vitamins C 局限性 直接清除O2-需要较高浓度(mM) 致氧化作用 5个阳性结果：显示主要联合终点获益 CHAOS、 SPACE、ASAP、Nurses’ Health Study 、移植物相关AS研究 7 个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件 HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、PQRST、PHS 有关抗氧化维生素的12临床研究 对药物的反应存在个体差异 药物的最适剂量 药物的类型：天然/合成？ 体内氧化还原反应更为复杂 抗氧化剂本身的致氧化作用：健康志愿者补充vita C 表现出抗氧化和致氧化双重作用 高剂量引起 DNA 损伤 Vit E、Vit C无效的原因 分析 决定抗氧化剂效用的因素 Antioxidant power 谢 谢 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时．自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤.自由基的种类很多，与氧化应激密切相关的主要为活性氧(reactive oxygen species，ROS)， 体外研究明确地证实所有的血管细胞都产生ROS，并且ROS在这些细胞中介导多种生理功能。这些物质的短半衰期使它们成为理想的信号分子，但是这也使它们在复杂的生物系统内的测量变得困难。 正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基的产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。ROS还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。 尽管明确详尽的LDL氧化应答机制尚不清楚，但脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型NO合酶(iNOS)、还原型辅酶 II氧化酶（NADPH oxidases）因为都可在体外诱导LDL氧化并在动粥损害中表达出来，所以都被认为是有可能参与氧化。 氧化应激贯穿于AS的全过程。早期始于内皮功能受损，随着AS进展，炎细胞及斑块内的其他成分释放大量ROS，进一步促进AS形成。 ROS 升高对AS的影响主要通过4种机制：LDL氧化成为oxLDL；内皮细胞功能受损：MCP-1、MMP释放增加，粘附分子VCAM-1、ICAM-1、LOX-1表达增加，NO活性下降，血小板聚集；SMC迁移、增殖并释放MMP；单核细胞粘附、迁移、呑噬oxLDL形成泡沫细胞。 还可以诱导内皮细胞凋亡。 Mechanisms of LDL oxidation in vivo 多种细胞均能氧化LDL：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、EC、SMC、成纤维细胞等。而在体内以巨噬细胞、EC、SMC最重要。 可能参与氧化的酶为：NADPH氧化酶、髓过氧化酶、细胞色素P450、线粒体电子传递链、过氧化亚硝酸盐、黄嘌呤氧化酶、血浆铜蓝蛋白、脂氧化酶。脂氧化酶不但在体外脂氧化酶将LDL修饰成清道夫受体可摄取的形式，在转基因小鼠破坏该基因AS消失。 斑块形成、发展的不同阶段LDL氧化的机制可能以某种为主。金属介导的氧化仅发生于严重病变，髓过氧化酶或活性氮参与斑块发展的全程。 尽管明确详尽的LDL氧化应答机制尚不清楚，但脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型NO合酶(iNOS)、还原型辅酶 I