从玉米探索基因体的奥秘-Sites.DOC

閒話基因體醫學(11) 從玉米探索基因體的奧秘 —Barbara McClintock— —跳躍基因的發現者— 臺大醫院 謝豐舟 1983年諾貝爾生理及醫學獎頒給高齡81的Barbara McClintocK女士。在她發現基因體的轉位(transposition)之後32年，終於受到世人肯定。同一年，她所描述的「」「」( activator)轉位因子也被真正分離出來，使她的學說更為具體化。在人類基因體定序完成的今日，我們知道人類基因體上有高達45%是所謂的轉位單元(transposable elements)，而這些轉位單元在生物基因體的形塑與進化上扮演相當重要的角色。McClintocK早在DNA的雙螺旋結構被揭曉前，就憑著對玉米仁顏色無比縝密的觀察提出基因轉位的觀念。雖然當時的學界幾乎無人理會，但時間終於證明這位「玉米田裡的先知」確實在全無分子生物學技術的協助之下，獨力揭開了基因體一項極其重要的秘密。 1902年McClintocK出生於一個醫生的家庭。(cytogenetics)分析，陸續發表了許多開創性的論文，確立了她在細胞遺傳學界的重要地位。 1927年，McClintock完成研究所學業，獲得植物學博士學位，並被聘為講師。接下來她的挑戰就是利用玉米研究當時已經在果蠅中發現的連鎖群（linkage group），也就是探究生物性狀的遺傳與染色體位置的關聯，亦即某個遺傳特徵是在哪一個染色體上？而老天幫忙，一位具備果蠅實驗經驗的遺傳學碩士－羅茲竟然想到康乃爾研究玉米，修讀遺傳學博士學位，他與McClintock一拍即合，加上另一位來自內布拉斯加州玉米田的研究生－畢多（George Beadle 1903－1989）形成了玉米細胞遺傳學的黃金組合，開闢了全新的領域。首先，她利用第九號染色體上帶有深色小結的玉米品系，證明了遺傳交換與染色體交換之間的關聯。1931年春季，遺傳學大師摩根(Thomas Morgan)到康乃爾訪問，得知McClintock對於遺傳交換與染色體交換的研究，當場就要來紙筆，寫了一封信給美國國家科學院期刊（PNAS）的主編，告訴他們兩周後會收到一篇論文，結果那篇論文於七月七日寄到，而於1931年8月刊出。要不是摩根的果斷推薦，這份榮譽可能被以果蠅進行相同研究的史特恩（Curt Stein1902－1981）捷足先登。 儘管McClintock研究成果非常耀眼，但在30年代，女性還是不能在大學謀得正式的教職。因此1931年她就離開康乃爾，在美國國家研究委員會的贊助下在密蘇里大學，加州理工學院及康乃爾三地往返奔波從事研究。 1927年馬勒發現X光誘導突變的效應。密蘇里大學的史塔德勒將它應用於玉米的遺傳研究，帶動了McClintock的興趣。由於X光大幅提高突變發生的機率與種類，加速了遺傳研究的進展，McClintock就以她豐富的染色體辨識技巧研究X光對玉米染色體的影響。結果她發現在減數分裂的過程中，正常的染色體與X光照射過的染色體進行交換之後會發生轉位（translocation）、倒置（inversion）及缺失（deletion）等種種的變化。這些精采的染色體變化使她興奮不已。 有一天，她在玉米田裡發現一些葉片帶有斑彩（mosaicism）的玉米株，不久她看到一篇論文提到某條染色體的迷失，可能是斑彩的原因。她很直覺地就認為染色體的迷失與環狀染色體（ring chromosome）有關，於是她就請史塔德勒在密蘇里代為栽植可以產生彩斑的玉米品系。幾個月後玉米成熟，她親臨密蘇里加以檢驗，果不其然，這些玉米株的染色體居然真的有環（ring)。直覺的狀態，也就是看到一個玉米性狀的變化，腦裡面立刻浮現相對應的染色體變化。 長久以來，她注意到第六號染色體尾端的一個小東西，它緊貼在六號染色體與核仁（nucleolus）連接的地方。當時學者對核仁的性質與功能仍一無所知。McClintock注意到這小東西總在核仁附近，推斷它與核仁必定有所關聯。後來在加州理工學院她注意到這個小東西分裂成兩半，一半留在原來位置，另一半卻和不同染色體連在一起。於是她再請人栽植同品系的玉米，隔年冬天再回來檢驗。在顯微鏡下，McClintock發現原來這個小東西會把原來就存在那裡的物質組織起來，變成核仁。因此她就稱之為核仁組成中心（Nucleolus Organizer Region；NOR），同時她推論，必須有NOR才能生成正常核仁。這個推斷至今仍然成立。目前我們已知NOR其實是許多rRNA gene的集合體，但NOR如何組成核仁至今仍不甚清楚。 在分子生物學尚未萌芽的1930年代，McClintock就能對細胞核、染色體、核仁有這麼透徹的觀察實在令人驚奇。她自己說：「我每次在觀察一個細胞