非酒精性脂肪肝与代谢综合征的研究进展.docVIP

非酒精性脂肪肝与代谢综合征研究进展 研究认为，脂肪肝与糖尿病两者具有共同的患病基础，非酒精性脂肪肝与代谢综合征的肥胖、脂代谢异 常、胰岛素抵抗等组分并存，甚至认为NAFLD是MS的一个临床特点或肝脏表现。因此，美国临床内分泌医 师学会将NAFLD列为MS的主要组分之一。 一、NAFLD的肝损伤机制 肝细胞在脂代谢过程中发挥中心作用，脂肪酸主要被肝细胞线粒体、过氧化物酶体及微粒体氧化代谢 。线粒体主要氧化代谢短链、中链及长链脂肪酸，极长链脂肪酸在过氧化物酶体作用下进行氧化代谢。在 长链及极长链脂肪酸被过氧化物酶及微粒体酶代谢变短后，线粒体氧化系统最终完成所有中、短链脂肪酸 氧化代谢。因此，肝细胞线粒体在肝脂肪代谢过程中发挥中心作用。 迄今为止，NAFLD发生机制尚不完全清楚。目前认为脂肪肝的发生与肝细胞、外周组织的代谢异常有关 。在NAFLD形成过程中，肥胖、T2DM或糖代谢异常、高脂蛋白血症、IR起重要作用。IR可使外周组织中脂 解作用加强,而高脂蛋白血症又可促进游离脂肪酸（FFA）的合成，外周脂肪降解促进大量FFA进入肝脏， 增加肝细胞对FFA的摄取与代谢过程。T2DM和/或高胰岛素血症患者，肝细胞线粒体内的脂肪酸氧化代谢减 弱，TG在肝细胞内转化为低密度及极低密度脂蛋白胆固醇的能力降低，进一步增加了肝内TG的蓄积。因此 ，IR是NAFLD和糖尿病发病的中心环节。 氧化应激是脂肪肝转变为肝细胞脂肪变性肝炎的重要因素，而线粒体又是脂肪酸氧化代谢的重要细胞器 。在脂肪氧化代谢过程中，产生大量活性氧自由基（ROS），ROS主要以过氧化氢形式存在，为防止氧化应 激的发生，通常肝细胞内存在大量抗氧化剂以维持平衡。但在脂肪肝患者中，由于大量的ROS使肝内堆积 的脂肪成为脂质过氧化物，诱导释放各种导致肝细胞死（凋）亡的细胞因子，继而增加肝内胶原合成导致 肝纤维化。近年研究表明，核转录因子（NF-κB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β ）及白介素1（IL-1）、白介素8（IL-8）等在NAFLD的病变中起重要作用。其中TNF-α、TGF-β引起肝细 胞坏死，TGF-β尚可诱导胶原合成，加速肝纤维化，而IL-1、IL-8等诱导中性粒细胞参与炎症反应。同时 ，ROS尚可引起肝细胞大量表达FAS受体。FAS受体是一种肝细胞膜受体，能够使肝细胞与其他表达FAS的肝 细胞相互作用导致细胞凋亡。 近年来，有关IR和葡萄糖诱导的高胰岛素血症、高甘油三酯血症与肝脂肪变性之间的相互关系有许多 推测。而IR通过脂解作用和高胰岛素血症导致肝细胞内脂肪堆积已被研究证实，向心性肥胖与 lang=EN- IR、糖尿病及冠心病密切相关，而FFA代谢与IR之间相关性更强，内脏脂肪分解释放大量的FFA，首先通过 门静脉直接进入肝脏，可能是导致脂肪肝和肝内IR的重要原因。 最近Nielsen等［3］应用同位素示踪、动静脉插管与数学模型等技术，对内脏小肠、脾脏、胰腺、肝 脏脂肪)FFA代谢进行了研究，发现内脏脂肪组织脂解释放入门静脉FFA的量随着脂肪量的增加而增加。而 内脏脂肪量对门静脉FFA的影响有明显的个体差异，如内脏脂肪大约为150cm的个体，释放入肝脏的FFA在 0%～45%之间，而内脏脂肪为300cm2的个体，释放的FFA要比内脏脂肪量极少的个体还要低。在非肥胖和肥 胖个体中，门静脉来源于内脏脂肪的FFA分别为5%和20%。而门静脉内由内脏脂肪分解产生的FFA明显低于 皮下脂肪。研究认为，IR导致皮下脂肪分解增加，释放大量FFA向肝脏转移导致脂肪肝。另外，短期内迅 速减肥、饥饿、胰升血糖素、糖皮质激素、瘦素、TNF-α等可增强脂肪分解而引起FFA释放增加。 脂肪细胞分泌的瘦素、TNF-α与体脂含量密切相关，前者可加速脂解过程，产生大量FFA导致IR。FFA 通过激活蛋白激酶Cθ，引起胰岛素受体底物(IRS)1丝氨酸磷酸化，使磷酯酰肌醇-3激酶活性降低，胰岛 素刺激的葡萄糖转运蛋白(GLUT)-4的能力下降。葡萄糖向细胞内转运受阻导致血糖升高或2型糖尿病。肥 胖的T2DM患者血浆脂联素和其他脂肪源性胰岛素增敏激素水平下降，则进一步加重IR。NAFLD患者体内脂 肪细胞因子分泌增加，在IR过程中TNF-α似乎起着关键作用。近年研究发现，在非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）患者中胰岛素对脂肪的分解作用低于正常人群，饱和脂肪酸和胆固醇消耗明显增加，从而导致TG 和FFA水平增高，使脂肪肝进一步加重。肝脏脂肪沉积又可加重肝内IR和代谢异常。因此，NASH时肝细胞 破坏的过程中，单纯肝脂肪变性是脂肪肝的初始阶段，而肝细胞发生炎症反应又是进展为肝纤维化及肝硬 化的必然过程。 常与肥胖、脂代谢紊乱、糖代谢异常并存。