慢性乙肝自然史及发病机制以及实验室检查ppt课件.pptxVIP

慢性乙肝自然史及发病机制以及实验室检查 胡琴巧 李超兰 自然史 HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低 (非) 复制期和再活动期。 免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA水平高（通常200 000 IU/mL），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。 免疫清除期：血清HBV DNA载量2 000 IU/mL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。 低 (非) 复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到（2 000 IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。 再活动期：大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制 (20 000 IU/mL)，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg阳转。 并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。年龄小于40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高28, 。HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除32。有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%35，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40岁、ALT持续升高），病毒（HBV DNA 2 000 IU/mL）、HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及环境（酒精和肥胖）。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35% 非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%35。肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平（˂2000 IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险。 发病机制与实验室检查 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。 慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。 HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用50。MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制51。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制52。 实验室检查 （一）HBV血清学检测 HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示H