刘治军心衰治疗药物相关的相互作用成都20111023PPT课件.ppt

心衰相关治疗药物的相互作用;内容提要;1 药物相互作用（Drug-drug interactions）：是指机体同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物后，由于药物彼此之间的交互作用所产生的复合效应 1-2 。 2 配伍禁忌（Incompatibility ）：指两种或多种药物在体外同一容器中配伍时发生可见或不可见的物理或化学方面的变化，如出现沉淀或变色，或产生新的成分，导致药物疗效降低、消失或产生新的毒性。;3 药物相互作用与配伍禁忌的区别;4 药物相互作用分类;5 药动学相互作用机制- 药物转运蛋白;6 药物相互作用重大历史事件回顾（1980s）; 米贝地尔(mibefradil) 是一个典型的因广泛而严重的药物相互作用而撤市的药物。 于1998年7月被罗氏药厂撤市，上市时间仅11个月。 米贝地尔是一个强效CYP3A4和CYP2D6 抑制剂，导致β受体阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔和缓释美托洛尔代谢受阻；也可以抑制环孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加药物毒性。;氟尿嘧啶和索立夫定(sorivudine) 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶和索立夫定药物相互作用的事件，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。 后研究证实，索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 BVU，BVU经体内二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU能与DPD不可逆的结合而致酶失活。 DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，将代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶，DPD失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。; 拜斯亭事件 拜斯亭（西立伐他汀）是拜耳公司于1997年推出的降胆固醇药物 西立伐他汀能导致横纹肌溶解症，特别是与吉非贝齐合用时。尽管说明书中警告西立伐他汀禁止与吉非贝齐合用，美国报道的31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时合用了拜斯亭和吉非贝齐。 拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。 西立伐他汀体内经CYP3A4 代谢后，经UGT1A1催化与葡萄糖醛酸结合排泄，CYP3A4抑制剂都能显著升高西立伐他汀的血药浓度。而吉非贝齐是UGT1A1的强抑制剂，能显??减慢西立伐他汀的体内消除过程。;7 国外主要的药物相互查询系统;;;临床建议（APC）： 避免合用（avoid，A） 谨慎合用（precaution，P） 可以合用（coadministration with caution，C） 证据分级（REAC）： 随机研究资料（Randomized trial, R） 理论推测（extrapolation based on theory, E） 动物或体外研究（animal or in vitro experiments, A） 个案报道（case reports, C）;内容提要;;;;;;;;;;;;内容提要;1 试验设计对研究结果的影响 （参考《药物相互作用基础与临床》相关章节）;;;;2 辩证认识药物相互作用的体外研究结果;3 如何判断一个药物相互作用是否有临床意义？;氟伏沙明（50mg/d）和安慰剂稳态后对奥美拉唑40mg药动学的影响[1];3 如何判断一个药物相互作用是否有临床意义？;微观指标 VS 宏观指标;;;4 辩证看待类效应，合理选药 他汀类药物：阿托伐他汀 VS 瑞舒伐他汀 大环内酯类抗生素：红霉素 VS 阿齐霉素 SSRIs类：氟西汀 VS 西酞普兰 ……;Thanks