机体平衡教学（汕大医附一院）甲状腺激素和抗甲状腺药课件.ppt

甲状腺激素及抗甲状腺??药物Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs 高分飞 学习目标 在本次课结束时，各位同学能 概述甲状腺激素的合成过程，明确抗甲状腺药物作用的环节； 概述甲状腺激素的构效关系、作用机制和临床应用； 列举4类抗甲状腺药物的作用、机制和不良反应；探讨各自的适应证。 前言 甲状腺激素包括 四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine, T4；甲状腺素, thyroxine) 三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine, T3). 作用： 促进生长发育 调节能量代谢 历史 Galen首先描述甲状腺，1656年Wharton命名； 2个多世纪，对其错误认识； 1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema, 甲减） 构效关系 甲状腺生理 碘代谢 吸收：通过胃肠道吸收食物、水或药物中I-. 成年人每日推荐剂量为150μg（孕妇200μg）. 甲状腺每日激素分泌含碘75μg. 甲状腺激素的合成 碘摄取：Na+/I-同向转运体 可被阴离子SCN-, TcO4-, and ClO4-抑制. 碘的有机化（碘的活化和酪氨酸碘化）： I- 被过氧化酶氧化成活性碘； 碘化甲状腺球蛋白（TG）的酪氨酸残基形成MIT和DIT. 过氧化酶可被甲状腺内高浓度I-短暂抑制，也可被硫脲类等药物长久抑制. 耦联：DIT+DIT→T4, DIT+MIT →T3. 释放：胞饮，蛋白水解酶分解TG，出胞. T4＞90%. 蛋白水解酶也可被甲状腺内高浓度I-抑制. 甲状腺激素的转运 T4和T3在血浆中主要与甲状腺结合球蛋白 (thyroxine-binding globulin, TBG)结合. 大约0.04%的T4和0.4%的T3以游离型存在. 甲状腺激素外周组织代谢 小量T4 通过脱氨基、脱羧失活，结合葡萄糖醛酸或硫酸酯排泄. T4主要通过脱碘形成T3或rT3. 胺碘苯丙酸(ipodate)、β受体阻断剂、皮质激素等药物，严重疾病或饥饿，可抑制5’-脱碘酶→ T3↓，rT3↑. T3和rT3代谢清除率高，使得血浆浓度低. 甲状腺功能的调节 下丘脑 (TRH)-垂体 (TSH)-甲状腺(T4 and T3). 甲状腺的自我调节： 血液中高水平碘可以促进I-的摄取. 甲状腺内高水平碘抑制甲状腺激素的合成和释放(Wolff-Chaikoff block). 药代动力学 甲状腺素在十二指肠和回肠吸收最好，受肠道内容物（食物、药物、胃酸、肠菌等）影响； T4口服生物利用度为80%，T3为95%； 严重粘液性水肿导致肠梗阻，会影响吸收，需选用胃肠外给药. 生理和药理作用 维持正常生长发育：对神经、骨骼和生殖组织至关重要. 儿童缺乏 ——呆小病 (克汀病,cretinism)：智力低下，身材矮小； 成年人缺乏——粘液性水肿(myxedema)：皮肤呈非凹陷性水肿，水肿处皮肤苍白或蜡黄色，粘多糖沉积所致。 促进能量代谢和产热： BMR(basal metabolic rate)↑ 提高交感-肾上腺系统的反应性：β受体↑ 作用机制 基因效应： 核受体 → mRNA → 蛋白合成 (如 Na+/K+ ATPase) 非基因效应： 核蛋白体、线粒体和细胞膜上受体 → 影响转录后的过程、 能量代谢和膜转运功能. T3与核受体的亲和力是T4的10倍. 甲状腺激素核受体数目可变，以维持内环境稳定. 饥饿、营养不良、肥胖 → R↓ 临床应用 甲状腺功能低下 呆小病(克汀病, Cretinism) 粘液性水肿(Myxedema) 单纯性甲状腺肿(Simple goiter) T3 抑制试验：对摄碘率高者作鉴别诊断 不良反应 心悸，手震颤，多汗，体重减轻，失眠. 腹泻，呕吐，发热，脉搏快，心绞痛，心力衰竭，肌肉痉挛 β-blocker对抗 抗甲状腺药 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘(131I) β受体阻断药 硫脲类(thioureas) 分类 硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶 (methlthyiouracil, MTU)，丙基硫氧嘧啶 (propylthiouracil, PTU) 咪唑类：甲巯咪唑(thiamazole；他巴唑, tapazole)，卡比马唑(carbimazole ) 药理作用和机制 抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶和碘化和耦联 作为过氧化物酶底物. 起效慢，需3~4w待腺泡腔内已合成激素消耗一定程度才起效. 抑制外周组织的T4转化为T3 免疫抑制作用： 降低血循环中甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunolobulin, TSI)，一定的对因治疗。 药代动力学 硫氧嘧啶(Thiouracil) 口服快速吸收. 生