中国医科大基础医学遗传学课件染色体病.ppt

* 本章重点内容提示 染色体数目畸变: 三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。 结构畸变: 各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位； 三体综合征（21、18、13）中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；5p-综合征； 性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制； Lyon假说、X染色质、X染色体失活证据、Y染色质、核性别； 脆性X染色体、脆性位点、脆性X染色体综合征 * * * 唐氏的临床特征为：严重智力低下，独特的面部和身体畸形(如宽眼距，低鼻梁，肌无力，肢体短小，及贯通手等)，先天性心脏病，消化道畸形等，白血病的发病率比一般人要高得多。患者的平均寿命在30岁左右。唐氏这类染色体病与单基因遗传病的一个重要区别就是它是偶发的，每个孕妇都有生患儿的可能，发病无明显的种族差异和家族积聚现象。世界各地大量群体调查的结果表明种族之间发病率几乎相同，对海外华人的群体调查也显示中国人的发生率与其它民族无差异（Hook，1994）。国内有关唐氏发生率的报道不多，一般认为发生率在1/600-1/1000之间。 * 分子学诊断的方法很简单。先取高危孕妇的羊水细胞提取DNA。 用美国Gull公司的专利产品，以微波炉加热十秒，酒精沉淀后就可用来做PCR了。PCR产物电泳分离，然后将胶上的DNA转到膜上去。 因为PCR引物标有生物素，可以通过显色反应看到多态位点加以诊断。 整个过程可在两天内完成。诊断既讯速又准确。 * 5p-综合征 ?1963年Lejeune首先发 现。 ?主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低 下。 ?病因：5号染色体短臂 部分缺失。 ?核型： 46,XX(XY),del(5)(p15.1) * * 二）性染色体与X染色体失活 染色体 大小 相连锁疾病 DNA 标记 功能 基因 其他 X 很大 约250种 1000 300 Y 很小 20种 700 26 SRY基因 * X染色质 X-chromatin 1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。 进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为Barr小体，既X染色质。 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体，既X染色质。 * 正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。那么，位于X染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？ 1961年，英国的遗传学家Mrry Lyon等四人，根据各自的实验提出了X染色体失活假说，后称为Lyon 假说，来解释上述问题。 * 莱昂（Lyon）假说 X失活发生在胚胎生命早期 失活是随机的 失活是完全的 失活是永久的和克隆式繁殖的 莱昂化--------嵌合体 也就是说在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。 * 需要说明的问题 1）如果一个有缺失的X染色体，优先失活； 2）常染色体和X染色体平衡易位的个体中，正常的X染色体优先失活； 3）Xchr上的Gene不全部失活，约1/3的gene逃避失活，已知16个基因逃避失活； 4）体细胞X失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的； 5）C中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在； * 支持证 据 细胞学：Bar小体----X染色质 X染色体=性染色质数 +1 遗传学：对鼠的X连锁毛皮颜色突变观察 玳瑁色皮毛(Xa) 雌性杂合子-----斑点状皮毛 (XAXa) 野生型颜色(XA) 突变的雄性半合子-----统一的玳瑁色皮毛 (Xa) 对于雌性两个非等位基因 杂合子: A a 突变色 当互斥时 b B 突变色 A a 两种突变颜色 当偶联时