微生物药物制剂研究进展课件.pptVIP

第七章 微生物药物制剂 研究进展 一、生物药剂学的发展阐明药物剂型，生物因素与药效间的关系近几十年来，生物药剂学的发展，阐明了药物剂型，生物因素与药效(包括疗效、副作用)之间的关系。例如发挥全身作用的抗生素，药理作用虽强，所提供的制剂应用到机体后不吸收，则药效等于零；但改变制剂剂型后，就有可能发挥其疗效。  影响抗生素疗效的另一个重要因素是给药剂型。所谓剂型就是指抗生素原料经过组方加工以后，制成不同形状的各种制剂。常规的剂型表7-1所示。 有注射剂或注射用无菌粉针剂、混悬液(供静脉、肌肉注射用)，片剂、胶囊(供口服用)，软膏、药水(供眼部用)，气雾剂、吸入剂(供吸入肺部用)，软膏、霜剂、洗液、擦剂(供皮肤表面用)，霜剂、片剂、栓剂(供肛门、阴道用)等等。 各种剂型吸收过程示意图 各种剂型给药后兔的平均血药浓度 例如，两性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的药物，其靶分子是真菌细胞膜上的麦角甾醇，AmB与胆固醇结合力同样较强，致使正常细胞也受到攻击，毒性较大。人们从毒性产生的机理入手，将AmB制成脂质体等靶向释药新制剂，改变了药物在体内组织分布和代谢，达到了较高的血浓，和生物利用度，显著降低了毒性。 目前国外已经上市或正在开发的脂质体药物有：两性霉素Ｂ、制霉菌素、阿米卡星、庆大霉素、阿霉素、柔红霉素、环孢菌素A和长春新碱等。 ?报道的抗生素缓释制剂有：庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片；克拉霉素缓释片；罗红霉素分散片；米诺环素缓释药条。 控释制剂有： 小儿红霉素颗粒剂——微胶囊微粒薄膜衣控释剂；两性霉素Ｂ微粒混悬液制剂；两性霉素Ｂ胶体悬液等。 ?? ?? 抗生素的靶向给药系统 为了尽可能以最有效的方式达到靶向部位，这一目标可以通过靶向给药系统来实现。靶向给药系统可以将药物选择性地输送到特定的病灶组织或器官，或难以进入的靶目标。 这一载药系统包括微乳、脂质体、毫微粒、微球等。载药粒子能够显著改变药物的体内组织分布，避免了普通制剂给药后全身分布，疗效降低而毒性增加，还可控制给速度和方式，减少用药量，因而在国内外受到广泛关注。 报道的抗生素靶向释药新制剂有： 靶向释药新制剂——肺靶向链霉素-明胶微球； 链霉素脂质体；靶向释药新制剂——阿米卡星脂质体； 脂质体两性霉素Ｂ；两性霉素Ｂ脂质复合体；制霉菌素脂质体； 阿霉素靶向脂质体释药系统；阿霉素毫微粒制剂(ADM-NP)；阿霉素磁性毫微球等。 此外，还有化学免疫脂质体、温敏性脂质体、前体脂质体、pH敏感脂质体以及长效脂质体等。 脂质体(liposome)——靶向给药新剂型 脂质体是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡，它可将包封在其中的药物递送到网状内皮系统比较丰富的肝脏、脾脏、肾脏与肺等组织器官，同时被脂质体所包药物的半衰期较游离药物有一定的延长。 由于脂质体将脂溶性药物包封在双分子层的脂层中，增加了药物的水溶性，水溶性药物可分散在其中的水相中，通过脂质体的携带，修饰脂质体表面性质来改变被包药物的体内药代动力学性质，具有提高靶向性的特点。目前脂质体在递药系统(Drug Delivery System，DDS)中已被公认为具有一定靶向的新剂型。 脂质体由磷脂分散在水中形成封闭的类似生物膜结构的多层双分子层小囊泡示意图 脂质体的结构 脂质体的结构类似生物膜，在脂质体的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质。 脂质体作为靶向药物载体的特点 1．? 脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，它们是哺乳动物细胞膜的天然成分，因此毒性很低，无免疫原性，能正常代谢和消除； 2．? 脂质体的大小、成分、表面电荷有很大的选择空间； 3．? 脂质体能包裹亲水性和亲脂性的很多药物，包括抗生素、维生素、酶、激素等； 4．? 脂质体双层脂膜是动态的结构，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与靶部位受体结合； 5．? 制备简单； 6．? 在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖脂等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞。 五、抗生素的微球给药系统 微球制剂是近30年来发展的新型给药体系，它既能保护药物免遭破坏，又与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统所内吞（吞噬、胞饮）或被细胞融合，集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物，早期的微球制剂属于被动靶向制剂，为使微球给药体系达到主动靶向成为可能，将微球接上单克隆抗体，使与靶细胞的结合具有特异性而赋予主动靶向能力。 【例7-1】肺靶向链霉素-白蛋白微球 将链霉素制成白蛋白微球静脉注射后，绝大部分蓄积于肺，并按Higuchi方程缓慢释放药物，有效地杀伤结核菌，大大提高链霉素靶区疗效，降低不良反应。 【例7-2】靶