第13章 瘤遗传学.pptVIP

着色性干皮病(Xeroderma Pigmentosum) 罕见、致死的AR遗传病，患者为早发的起源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌，为核苷酸切除修复（NER）系统缺陷所致。 小 结 掌握肿瘤细胞的克隆演进、Ph染色体的意义；癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、杂合性缺失和标记染色体的概念 掌握原癌基因激活的机制 掌握肿瘤发生的遗传学说 熟悉肿瘤染色体改变、包括数目和结构改变的特征 熟悉重要的肿瘤抑制基因及功能 了解遗传性恶性肿瘤的种类及分子机制 复习思考题 哪些方面可以说明肿瘤发生与遗传因素有关？ 单基因遗传的肿瘤与多基因遗传的肿瘤主要有哪些？ 癌基因和肿瘤抑制基因的概念是什么？ 原癌基因的激活方式有哪些？ 什么是二次突变学说？举例说明 什么是肿瘤的多步骤损伤学说？ Thanks for your listening! * * * * 在肿瘤的发生和发展过程中，由于肿瘤细胞增殖失控，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体的断裂与重接，形成了一些特殊结构特殊的染色体，称为标记染色体。所有类型的标记染色体的形成可能是随机的，但有一部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标记染色体。这些特异性标记染色体与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关。 * Figure 2. Schematic summary of biochemical mechanisms of apoptosis. Cyto-c = cytochrome C; Mito = mitochondrium.10 11 * 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变（somatic mutation)。两次突变相加，即可完成始动（imitation)，而从良性细胞变成恶性细胞。 恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进,形成恶性细胞克隆，构成恶性肿瘤。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。 在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一细胞中先后两次发生才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。 Alfred Knudson 两次打击（two hit）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变 　 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤 第三节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的发现 将含有一条正常染色体的细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤。推测正常细胞内含有抑制肿瘤物质。 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用，又称抑癌基因和隐性癌基因。 视网膜母细胞瘤的RB基因 视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RB基因突变所致。两个RB等位基因同时发生突变才会发病。 杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。 13q14 RB-1 遗传性视网膜母细胞瘤 野生型 突变 等位基因 生殖细胞 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生体细胞突变成为突变基因纯合子 体细胞变化 散发性视网膜母细胞瘤 野生型等位基因发生第1次体细胞突变 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生第2次体细胞突变成为突变基因纯合子 基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH) 二次突变(打击)学说 Schematic of Cell Cycle E2F G1 S G2 M G0 pRB RB蛋白通过磷酸化状态调节细胞周期。 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。　 “分子警察”P53基因 Cyclin D CDK4,6 Cyclin E CDK2 E2F G S G2 M G0 p16, p15 p53 p21 p27 Schematic of Cell Cycle pRB P53蛋白的显性失活机制。 今又生 重组人p53腺病毒注射液