富露施科内会肺纤维化2010课件.pptVIP

药代动力学 吸收：口服吸收迅速，达峰时间1-2h 口服后， 10%以原形分子形式发挥直接抗氧化作用 90%经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH发挥间接抗氧化作用 富露施作用、剂量与适应症关系 谢谢！ 结果: 副反应发生率 NAC Placebo C-反应蛋白 ? 8% 4% 血浆碱性磷酸酶 ? 8% 1% 血浆酸脱氢酶? 8% 3% 背部疼痛 8% 7% 呼吸衰竭 6% 1% 骨髓毒性* 4% 13%* 浮肿 4% 7% 头痛 4% 8% 虚弱 4% 7% 流感样症状 4% 7% 肌肉痉挛 1% 5% 颤动 - 5% * p = 0.031 vs. placebo INFIGENIA 试验的意义 第一个大规模安慰剂对照国际多中心IPF临床试验 第一个结果显示肺功能改善的IPF临床试验 证实了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性 证实了富露施用于呼吸道抗氧化活性的剂量（1800mg/d） 试验结果不仅对IPF的治疗至关重要, 同时对其它由氧化应激导致病理改变的呼吸道疾病, 特别是COPD有重要意义 溶痰 一般呼吸疾病、 急性支气管炎 慢性支气管炎 COPD 肺纤维化 600mg /天 1800mg/天 富露施药理作用 1200mg/天 具有剂量依赖性，低剂量时就可有效发挥祛痰作用，随着剂量增加，祛痰和抗氧化作用随之增强。 富露施600mg泡腾片 富露施600mg普通片 * 乙酰半胱氨酸由于其能直接打断粘痰双硫键的特点，最初在上世纪60年代作为高效安全的粘液溶解剂被广泛应用于临床。上世纪70年代发现乙酰半胱氨酸还可应用于扑热息痛中毒治疗，随后它的抗氧化作用得到了越来越多的关注。富露施能够有效清除活性氧的损伤，其抗氧化作用在COPD、IPF方面得到了广泛应用和重视，未来其他系统的疾病如肝炎、心血管疾病、神经系统疾病、胰腺炎等存在氧化应激和活性氧损伤的疾病中也得到越来越多的研究。 富露施的化学结构是N-乙酰半胱氨酸，它具有一个活性巯基，在体内可以直接发生抗氧化作用，或者通过在体内合成GSH发生间接抗氧化作用。 NAC 研究手册， P34，De caro等5.4.23 口服富露施后，10%的富露施以原形分子形式发挥直接抗氧化作用，90%的富露施在体内通过肝脏、肺脏等组织代谢后，合成GSH（还原型谷胱氨态），通过GSH发挥间接抗氧化作用。 NAC提供一个 H. ,中和氧自由基的非配对电子，从而还原氧自由基 * 第2种途径, 是通过提高体内还原型谷胱甘肽(GSH)水平 , 依靠GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基。 GSH还原型谷胱甘肽是体内最重要的抗氧化剂，它在谷胱甘肽氧化酶的催化下，通过氧化和还原反应清除体内H202和其它大分子脂质过氧化物:，自身被氧化成氧化型谷胱甘肽GSSG；GSSG在谷胱甘肽还原酶的作用下再转化为GSH（通过NADPH途径递氢 ，从而被还原为GSH），再进行中和自由基； NAC是合成GSH的前体物质，可以在体内转化为GSH，从而发挥间接抗氧化作用。 谷胱甘肽氧化酶 H2O2 +2GSH = 2H2O+GSSG(氧化型谷胱甘肽) ROOH +2GSH = ROH+ H2O +GSSG(氧化型谷胱甘肽) * GSH是由甘氨酸、谷氨酸盐和半胱氨酸组成的三肽化合物。谷胱甘肽分布于全身各处，但合成主要位于肝和肺内。。三肽谷胱甘肽通常不能穿过细胞膜。由此 ,GSH只能由单肽氨基酸或它们的前体在细胞内合成。合成过程发生在细胞浆内。因为细胞内含有大量的甘氨酸和谷氨酸盐 , 所以是否有足够的半胱氨酸供应和跨膜转运就成为GSH生物合成的限制因素。外源性给与NAC后 ,NAC能够进入细胞内部脱去乙酰基而形成 半胱氨酸,促进体内GSH的合成。合成谷胱甘肽的过程分为两个阶段。第一阶段，谷氨酸和半胱氨酸通过谷氨酸半胱氨酸合成酶连接在一起，第二阶段，通过谷胱甘肽合成酶，将甘氨酸加在谷氨酸半胱氨酸双肽上从而形成谷胱甘肽，发挥抗氧化作用。 * 这是在离体鼠肺上进行的实验。通过气管对肺进行直接的香烟吸入可以引起谷胱甘肽水平降低。而在吸烟同时给予富露施可以防止谷胱甘肽水平下降，从而重新建立氧化和抗氧化平衡。 富露施作为抗氧化剂被列入主要诊治指南，在COPD领域，富露施被列入中国COPD治疗指南、GOLD 2009，在