药剂学第十五章2a.pptVIP

二、纳米粒的载体材料 一般要求:良好的生物相容性；无毒可生物降解；释药速率可控； 聚酯类:PLA、PLGA 聚氰基丙烯酸烷酯:烷基C↑，降解↓； 嵌段共聚物:两亲性；阴阳离子型； 天然高分子材料:胶、糖、钠、蛋白； 脂质材料:高熔点脂质骨架材料（脂肪酸、甘油酯、硬脂酸、胆固醇等） 载药纳米粒的制备 单体聚合法 乳化聚合法 胶束聚合法 界面缩聚法 高分子材料分散法 乳化凝聚法 盐析凝聚法 溶剂挥发法 乳化聚合法 胶束聚合法 界面缩聚法 乳化凝聚法1 乳化凝聚法2 盐析凝聚法 溶剂挥发法（液中干燥法） 纳米粒的质量评价 理化特性研究 ζ电位、表面张力、黏度，折射率等； 药剂学特性研究 粒径，外观 包封率、载药量、渗漏率 体内分布和靶向性等 *纳米粒作为药物载体的应用 抗肿瘤药物纳米粒给药系统 靶向作用； 延长滞留时间，半衰期↑； 抗感染药物纳米粒给药系统 炎症感染→吞噬细胞↑→吞噬蓄积； 纳米粒→易于进入细胞→胞内感染 多态蛋白类药物 提高稳定性，iv→po 避免胃肠道酶灭活 眼科药物纳米粒给药系统 延长眼部滞留时间； 增加对角膜的透过性； 用于基因输送的纳米粒给药系统 选择性高，生物相容性好； 保护基因；但转染率较低； 用于磁共振成像 磁流体纳米粒→更容易靶向到肝、脾、淋巴结、骨髓等富含吞噬细胞的组织、器官→磁共振成像更好 第四节 聚合物胶束 胶束(micelles，亦称胶团)是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体。 胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶束(polymeric micelles)不仅用于增溶，而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（?-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5 g/L，是原来溶解度的1万倍。 近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。 如将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg，而其聚合物胶束是600 mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。 用聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径7~35 nm），发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷Lewis肺癌的小鼠癌组织及EL T4淋巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向性。 基于海藻多糖的新型纳米疫苗载体 多肽纳米颗粒模拟蛋白质分子的结构，不但具有抗原包载方法简单、包载效率高、稳定性好等诸多优点，还能活化多种免疫细胞，从而大大提高了疫苗的免疫效力。 定义 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。 聚合物囊泡和聚合物胶束 CAC和CMC CMC——低分子表面活性剂的临界胶束浓度，溶解度大，主要用于增溶； 在水性环境中热力学不够稳定，稀释后容易解聚，胶束在体内血液环境中不稳定。 CAC——高分子聚合物的临界聚集浓度，溶解度小，远远<CMC，故可作为载体，即使稀释亦很稳定； 聚合物胶束的特点 可显著提高难溶性药物的溶解度； 提高生物利用度； 载药范围广； 结构稳定，组织渗透性强； 体内滞留时间长，靶向作用； 可修饰为主动、物理化学靶向制剂。 聚合物胶束与其他药物载体的区别 与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外表面链段的保护作用。 聚合物胶束的材料 亲水片段: PEG、PEO、PVP 亲脂性片段: PLA、PGA、PLGA、PCL 聚合物胶束的制备与载药方法 制备方法: 直接溶解法 适合于水溶性好的聚合物材料 透析法 水溶性差的聚合物━→溶于有机溶剂━→加入难溶性药物━→透析━→冷冻干燥即得； 自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。 萘普生聚合物胶束制备 用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于DMF（或THF 四氢呋喃）中，60℃保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液0.45um微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35~245 nm，其中较大者外壳厚度约20 nm。 共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶剂者粒径远小于用DMF者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也愈大。 聚合物胶束的载药方法 物理方法 直接溶解、透析、溶剂挥发法； 化学结合法 药物+聚合物链上活性基团反应━→共价结合 限制因素:必须有能够否发生反应的活性基团； 静电结合 药物+相反电荷的聚合物胶束━→结合 壳聚糖紫杉醇胶束 第五节 主动靶向制剂 “导弹”型靶向制剂 主动靶向制剂包括抗体介导