北医李睿医学考研：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎.docxVIP

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）简介抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。AAV 最常受累的器官是肺和肾。ANCA 是 AAV 的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法检测可将 ANCA 分为 MPO-ANCA 和 PR3-ANCA。PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分别在 GPA 患者和 MPA 患者中最常见，但是循环中 ANCA 水平并不总是反映疾病的活动度。中国 AAV 的流行病学目前，还缺乏中国人群 AAV 确切的患病率数据。2014 年 Zhu 等分析了 430 例年龄 ≥ 65 岁接受了肾活检的老年患者，发现 157 例患者（36.5%）是继发性肾小球疾病，其中 ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）。在疾病谱方面，中国 MPA 占据显著的优势，占 AAV 患者的 80%，这与许多白人中的研究相反，尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反，他们当中 GPA 更常见。相应地，在中国 AAV 患者中 MPO 较 PR3 占有显著的优势。MPO-ANCA 和 MPA 的优势是中国 AAV 患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚。即使在 GPA 患者中，也有 60% 的患者 MPO-ANCA 阳性。与经典的 PR3-ANCA 阳性的 GPA 患者相比，MPO-ANCA 阳性的 GPA 患者眼睛和耳朵受累率较低，初始血清肌酐升高的比例较高，肾组织病理学上慢性损害更多见。虽然所有年龄段的个体都可能罹患 AAV，但 40%患者是老年人。与年轻患者相比，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常见更严重。这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且 AAV 受累的器官有所不同。遗传因素可能参与了 AAV 的发生。MPO-ANCA 阳性的 MPA 患者中 HLA-DRB1*1454 的发生率较正常对照组显著减少，而 HLA-DRB1*1101 的发生率显著增加。在 PR3-ANCA 阳性的患者中，HLA- DRB1*1202 的发生率较对照组显著增加。发现 HLA-DPB1 rs3117242 变异与汉族人群的 GPA 相关。虽然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU） 治疗的患者血清 ANCA 阳性，但我们早期的筛查发现仅有 1/4 ANCA 阳性的患者具有临床血管炎。同原发性 AAV 相比，PTU 诱导的 AAV 患者器官受累较少，肾脏损伤较轻。同原发性 AAV 中的 MPO-ANCA 相比，PTU 诱导的 MPO-ANCA 缺乏 IgG3 亚型，亲和力较低，并且只识别 MPO 分子的限制性表位。与 ANCA 阳性的患者相比，ANCA 阴性的患者蛋白尿水平较高，肾脏预后较差，体征和肾外症状较少。进一步的研究发现 ANCA 阴性和 ANCA 阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者，中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同。AAV 的治疗如果不治疗，AAV 通常是致命的，6 个月的死亡率约为 60%，1 年的死亡率高达 80%。由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺（CTX）的出现，极大地改善了 AAV 的结局。在此方案治疗下，85% 的患者获得缓解。推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体的患者。AAV 里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服 CTX 的诱导治疗。但是口服 CTX 有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。口服 CTX 给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究。数项研究比较了口服 CTX 和静注 CTX 作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性，结果显示两种方案缓解率相似，但是静注 CTX 与较低的累积剂量和较少的不良反应有关。基于假定的 ANCA 的潜在致病性，评估了 B 细胞的靶向治疗。证实了利妥昔单抗与 CTX 在初始治疗中具有等效性，不产生更多的不良反应。在病情不严重的患者或者有 CTX 使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素。在 CTX 诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代 CTX 作为维持治疗，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）或吗替麦考酚酯（MMF）。在这些维持治疗的药物中，建议首先 AZA。虽然 2014年 Guil