理论在呼吸道感染治疗中的作用20120627美化后课件.ppt

* 要点： 喹诺酮类药物抗菌谱的增加，主要是由于其化学结构的改变。 莫西沙星作为最新一代的氟喹诺酮类药 ，具有独特的优势： 优化分子结构，优化有效性：与既往喹诺酮类药比较,新药具有更强的抗G+菌，非典型病原体及厌氧菌活性 优化分子结构，优化药动学：既往喹诺酮类药为单靶点抗菌作用机制，易导致耐药 优化分子结构，优化安全性：既往喹诺酮类药常因安全性问题而难以广泛应用于临床 * 要点： 莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌仍然有效。由于左氧氟沙星以parC为首要靶点，可能筛选出parC突变菌株；而莫西沙星首要作用靶点不同，以gyrA为主，同时作用于gyrA和parC。 因此，莫西沙星对由左氧氟沙星筛选的parC突变菌的MIC99仍然很低，与野生菌株差别不大. * 基于左氧氟沙星耐药增加现象,日本CAP治疗指南将左氧氟沙星改为二线治疗用药 * MPC和MSW对临床用药的指导意义(1) MPC低的药物可以减少耐药菌株生长，是临床选择用药的主要参考因素 为达到治疗效果，血药浓度应在对患者安全的范围之内高于MPC值，并在给药间期保持一定的时长 王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版 MPC和MSW对临床用药的指导意义(2) MSW越小、抗菌药物处在该窗口的时间越短，越有利于清除病原菌，减少耐药菌株的生成 减少MSW对耐药菌株筛选作用可通过以下方式获得 提高给药剂量：由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广 临床尽量选用MSW窄的抗菌药物 王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版 对三种常用喹诺酮类药物MPC和MSW进行比较 Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, p673–677 Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, p673–677 一篇新近研究对莫西沙星、左氧氟沙星及吉米沙星针对肺炎链球菌MPC进行比较并探讨其临床意义，发现： 莫西沙星组菌株MPC在药敏折点以上菌株数最少，说明其抗耐药株扩增选择性压力最小 仅莫西沙星的MPC50(1 μg/ml)在敏感范围之内 莫西沙星MPC值不易引起细菌耐药 药物 MIC90 MPC50 MPC90 莫西沙星 0.25 0.5 2 加替沙星 0.5 1 4 左氧氟沙星 1 2 8 MPC值低于折点药物不容易引起细菌耐药，利于优化抗菌治疗 比较莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星MPC50,MPC90值，莫西沙星值最低 与左氧氟沙星和吉米沙星相比，只有莫西沙星的MPC50低于药敏折点 莫西沙星的MPC低于药敏折点的菌株数最多，可有效预防细菌耐药 MPC值低于药敏折点菌株(%) 氟喹诺酮类药物对100株肺炎链球菌MPC值研究结果 Glen T. Hansen. et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2003, p. 440–441 2. Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, p673–677 p＜0.001 MPC值低于药敏折点菌株 常见喹诺酮类MPC和MIC值 与左氧氟沙星比较莫西沙星处于MSW时间短，有效防止耐药 Blondeau JM et al. January of Chemothrapy. 2004;16(3):1-19 莫西沙星：血药浓度>MPC时间 >24小时 左氧氟沙星：血药浓度>MPC时间 约3-3.5小时 MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 1 mg/L 时间(h) MPC90 = 4 mg/L 时间(h) 0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 0 1 2 3 4 5 1 6 12 18 24 MIC90 = 1 mg/L 血清浓度(mg/L) 血清浓度(mg/L) gyrA和parC是引起细菌高度耐药变异基因 79株菌株的QRDR基因发生突变，其中30株的gyrA发生突变，41株parC发生单处或多处突变，证实： gyrA和parC突变对MIC和MPC的影响最大 所有莫西沙星不敏感菌株都发生了gyrA基因突变,27株同时对吉米沙星耐药，进一步证实： gyrA是使MPC剧升的最主要元凶，变异会使药物MPC ≥８倍的MIC值，最终导致细菌高度耐药 Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, p673–677 喹诺酮类药物优化分子结构是保持不