肝细胞癌患者PD-1表达及其临床意义研究.ppt

* * 药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度讲有年龄、性别、遗传、营养状态、合并症和酗酒等。从药物的角度看，易患因素有剂量、合并用药等。 影响药物代谢因素 遗传因素 药酶的诱导和抑制作用 肝脏疾病对药物代谢的影响 年龄 饮酒 饮食 性别 药物相互作用 遗传因素 1977年Mahgoub报道异喹呱： 快羟化 —快代谢—野生型P450 2D6基因 慢羟化 —慢代谢—突变型P450 2D6基因—表达产物酶分子的改变—代谢缺陷 异烟肼、对氨基水杨酸： 快乙酰化—清除快—半衰期短——多发周围神经炎少 慢乙酰化：相反 近年研究发现，由于遗传变异所致药物代谢酶类的多态性是药物作用个体差异的分子基础。这种多态性属常染色体遗传 药酶的诱导和抑制作用 酶诱导作用：某些亲脂性药物或外源性物质可使肝内药酶的合成加速或活性增加，从而对其他药物的代谢能力增强，也称为酶促进作用。 使受影响的药物代谢加速，半衰期缩短，药效减弱或消失； 诱导药酶加速其自身代谢，产生明显的耐药 有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。 药酶的诱导和抑制作用 酶抑制作用：有些药物通过抑制肝微粒体酶，使另一个药物的代谢延迟，从而使药物的作用时间延长或加强，甚至发生中毒，称为酶抑制作用。 作用：使药物敏感性增加或联合用药产生协同作用。 肝脏疾病对药物代谢的影响 入肝血流量减少，直接进入体循环，血药浓度增加，作用增强。 主要经肝代谢的药物清除变慢，微粒体酶合成减少，活性降低，药物代谢速率慢，在体内蓄积，产生毒性作用。 药物与血浆蛋白结合减少，大多数药物与白蛋白结合然后被运送到肝脏代谢。 年龄对药物代谢的影响 新生儿肝微粒体酶氧化活性及葡萄糖醛酸转移酶活性低，血浆中白蛋白含量相对少，使相关药物代谢发生障碍。 随着年龄的增长，肝脏血流量、肝微粒体酶的活性、血浆蛋白含量及药物结合能力均下降。老年人对药物的耐受力普遍低下，易发生毒副作用。 性别对药物代谢的影响 女性尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性约为男性的2/3，说明女性较男性更易于发生药物肝损伤。 饮酒对药物代谢的影响 乙醇为肝脏药酶的诱导剂，可加速某些药物的代谢，如抗癫痫药。 乙醇又可抑制某些药物的代谢。如地西泮 饥饿时饮酒，同时服用过量对乙酰氨基酚（4g/d），则常诱发肝功能衰竭。 多数无肝病的嗜酒者，药物代谢增强，但乙醇与药物同时服用，血药浓度则多数增高，可能与溶解度增加及初吸收后代谢抑制相关。 饮食对药物代谢的影响 药物多脂溶性高，如同时进食高脂餐，可促进药物溶解吸收。 牛乳含多量Ca2+ 红茶和绿茶的鞣酸与铁形成螯合物 高蛋白饮食，心得安等血药浓度增高。 药物相互作用对药物代谢的影响 1993年抗疱疹新药“索立夫定药损事件” ，该药与氟尿嘧啶合用时出现严重肝毒性。 作用机制： 1）B药提高或降低A药血浓度，使之超过有效浓度而达到出现副作用浓度或不能达到治疗浓度而致治疗失败； 2）B药不改变A药血浓度，但可直接影响A药靶位，增强或降低A药对靶位的敏感性，提高或减低药效，增强药效的同时副作用也增强。 * * 如果已经有一种或多种易患因素，在选择用药的时候要慎重考虑，避免使用可能增加肝毒性的药物。 * * * * * * * * 肿瘤治疗中的药物、活性氧自由基等因素作用于肝细胞，使肝细胞受损，局部产生炎症。炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量的廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自的作用途径，继续诱导生成更多的炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症的发展，最终导致细胞的大量坏死。 前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； 血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成； 白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ的能力； 溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）； 活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒，死亡。 * 因素 年龄 性别 剂量 遗传 其他反应 影响 60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 交叉过敏反应 举例 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟