肝衰竭免疫发病机制若干研究进展课件.ppt

Tregs由多种独特的T淋巴细胞亚型所组成，虽然所占比例很小，但在保持对自身抗原和外来抗原耐受方面具有极其重要的作用。 Th17细胞 IL-6+TGF-beta可以刺激Th17分化；Th17分泌的CK主要是：IL-17,IL-22,IL-21等 Th17能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程,许多病原体感染都主要通过Th17途径被控制。 过去大量的研究表明病毒型肝炎的发生是Th1介导的，最近发现Th17细胞与病毒性肝炎的肝脏损伤密切相关。 Th17细胞 郑树森院士课题组的研究表明（J Clin Immunol，2010）急慢性HBV患者的肝脏有大量的IL-17+细胞浸润，肝内IL-17+细胞的数量与肝脏的炎症程度成正比，且HBV患者肝内IL-17+细胞和IL-8的表达以及中性粒细胞的浸润程度正相关。 王福生教授课题组的研究表明：（Hepatotogy，2010）对CHB患者的Th17细胞进行研究发现CHB患者外周血和肝内的Th17细胞显著高于正常人。Th17细胞的升高可以进一步激活mDCs和单核细胞，促使它们释放炎症细胞因子， 死亡受体介导肝细胞凋亡 Fas／FasL TNF—α／TNFR—1 TRAIL—1／TRAIL—R1 TRAIL-2 /TRAIL—R2 TRAIL—1和TRAIL-2／TRAIL—R1和TRAIL—R2系统： TRAIL区别于TNF、FasL最为显著的特点是特异性诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡，而不影响正常组织细胞的功能。也正是因为这一特性，目前TRAIL己成为众多研究的焦点 。 研究发现，重型肝炎患者血清可溶性TRAIL显著升高，且与血清LPS浓度以及肝脏损伤严重程度呈正相关。 另有研究表明，HBV感染患者体内HBX蛋白的表达使得肝细胞在TRAIL-诱导下发生凋亡。HBV的C 蛋白可以抑制TRAIL-介导的肝细胞凋亡。 HBsAg作用于DC细胞后，免疫Balb/C 小鼠和HBV转基因鼠 HBV DNA滴度下降 回顾前期研究： 采用乙肝抗原肽刺激DC细胞，能部分打破免疫耐受 A：免疫后2周 B：免疫后4周 脾细胞的CTL活性增强 慢乙肝组患者外周血CD4 + CD25+ T细胞频率显著增高 eAg（＋）患者外周血CD4+CD25+ T细胞频率高 CD4+CD25+ T 细胞/CD 4+在慢性肝炎患者外周血中表达高 Peng GP,Immunology. 2008,123(1):57-65 发现CD4 + CD25+调节性T细胞在乙肝病毒感染后免疫耐受机制中起重要作用 137例乙肝患者外周血用流式细胞术进行检测 TrehanPati在Hepatology上引用：慢性重度患者中的外周CD4+CD25+ 调节性T细胞的频率显著高于慢性轻度及急性早期患者 细胞因子，IL4、IL-10、TGF-β CD4+CD25+ 丰富了乙型肝炎免疫耐受机制 重点研究 在机体对乙肝病毒耐受的情况下，为什么患者还会出现严重的肝损伤呢 TH17水平与病毒载量、转氨酶呈正相关 TH17在乙肝损伤中起重要作用 慢乙肝组患者外周血TH17细胞明显增高，且随着病情加重Th17/Tc17百分比增加 HBcAg可诱导慢性肝炎患者的PBMC分泌多种Th17相关因子（TH17A、IL－22、IL－23、IL－6、TGF－β、IL－10），而在健康人PBMC中没有明显改变 Li Jie, Antiviral Research，2010,85(3): 463-469 多种因素可调控TH17细胞功能 ——HBcAg作用 正常对照 Wu W, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2010, 25(4):750-757 去除CD4 + CD25+ 调节性T细胞后对慢性乙型肝炎患者PBMC中HBcAg诱导的Th17细胞亚群表达增加 Th17与CD4 + CD25+ 调节性T细胞相关性研究 应用miRNA抑制PBMC中的FOXP3后，HBcAg诱导的TH17的百分比更高 HBxAg可通过MyD88使IL－6提高，后者可造成前体细胞向TH17细胞分化 多种因素可调控TH17细胞功能 ——HBxAg作用 NF-κB抑制剂 MEK1/2抑制剂 P38抑制剂 NF-κB抑制剂 MEK1/2抑制剂 P38抑制剂 HBx基因在肝和肝癌细胞的表达导致IL-6合成和分泌提高。这些细胞中MyD88的失活阻止了HBx触发的IL - 6产生。HBx蛋白的表达也激活了MyD88的下游信号蛋白,如IRAK- 1等，如用相应的抑制剂