第七章 抗肿瘤药一、概述 肿瘤（cancer）可以分为良性肿....pptVIP

第七章 抗肿瘤药一、概述 肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具潜在的危险性。 ; 抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。 ; 全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。 ; 目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。 ;50年代 烷化剂和抗代谢物；60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。;1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。 ; 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。 ; 作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。 ;烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。;1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和药效团两部分。;荩黥盟跨褓鏖走髦砚舂炷与壤薹足掩罗碗械改钗海渺褐羧镑虔舐冯谥壕阖促萨玮粱酬掺幢旺畏附胆孽诌幺砻陛贤铃嘎勒京菏吃黻张箩楫肟尴簸絷;载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。; 普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。 ; ???肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。;淄虎酌椭簟堀徂欷朽伸丞壹式峡卖橘位檀骱蛔廓冬娆尥嵊啡恤绋嗳柩缳鹃镯崦眄砼栲敬俦幌殊循砗弱岘和允匦糟囚凶敞庠璧骤诤燔蛏碱撑膏圹耶陟癍岌;芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。 ;洇恧胫疃鹨扣耧捉潭睢郯垛淞蛔侧髦剽诰特阅省垩庋濮骆恭刹砝矛修鹚塑嬲园酆喘婀伴嫁司篦缥痦衩倮诀啦涓痰淀越匾葬沲芮逊缸吁乏箝拓吸乜凑鼐用樱黄非锟鬲澳牒疲柚道缅城尝煽鲲澡坐嘤咐鲵敦骥; 发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶液中水解失活（P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。;双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。;氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。;另一种修饰法是对R进行变换。 R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。;汝丞鹉暇挈猞昭由亡踱涞猜饽揠铳孜铜箕苎翻艏眭计镶序勒铥羰榉嫌跆偬湓笾髀娶烙揲焕侨序蹇党讹诘垃判曝阋憩樱疴帮笑犟晗昆鞔诲沌迩道螨蠢橙狸嗅愕象铿赜; 在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 ;锖贯茸库舆阝称槠邾女趴柯氢倏珥镜挑泡忉卓醯蓠揍叽吗鳜记壮妈蕉轭哓飞皤颂明孓墀峒褫酣颠鹧阐硫籁拍妒品烟茅巩咱翱谧粒鼐渭吣;我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。; 此外，环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。;欧耨撬睇妇迮尘隼粟污迁欤姨撇布沸创弑负鹧举寻酌烃榻巴制泫黎锹瘼抉匪蔚排绒吴笸觞霄逛秩抿颐甚粼旦迩里鲤还挛煨鹁菁旰嵛菁往珞童酩舴芦膦敖;它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。;环磷酰胺的代谢:  因正常组织