朱心强-毒作用机制..ppt

主题：适应、损伤与修复学科：毒理学 毒作用机制 Department of Toxicology and Nutrition毒理学与营养学系 第一阶段毒物转运-从接触部位到靶部位 亲电子剂 指含有一个缺电子原子的分子 带部分或全部正电荷 与多种化学物的增毒作用有关 形成方式： 1）插入一个氧原子，氧原子从其附着的原子中获得一个电子 2）氧的去极化作用，使双键碳之一发生电子缺失 3）阳离子亲电物：有机物异裂作用，无机物氧化或还原 自由基 自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段 形成方式： 接受一个电子 丢失一个电子：亲核化学物 共价键均裂 活性氧（ROS）：超氧阴离子(O2·-)和羟自由基(·OH) 活性氮（RNS）：过氧亚硝基（ONOO·） 亲核物 具有未共用电子对的中性分子和负离子 形成方式： 主要是氧化反应 典型的亲核物： 氰化物：苦杏仁、丙烯晴、硝普钠等可形成 CO：二卤甲烷氧化脱卤形成 硒化氢：亚硒酸盐与谷胱甘肽反应形成 是较少见的一种增毒方式 解毒作用 解毒作用（detoxication）是指消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 第二阶段终毒物与靶分子的反应 反应类型 非共价结合 包括以离子键、金属键和分子间作用力等结合方式 典型举例： 番木鳖碱：与脊髓运动神经元甘氨酸受体结合 TCDD：与芳烃受体结合 蛤蚌毒素：与钠通道结合 佛波酯：与蛋白激酶C结合 杀鼠灵：与维生素K2、3-环氧化物还原酶结合 键能相对较低，通常是可逆的 共价结合 举例： 亲电子剂（非离子、阳离子亲电子剂等）与靶分子的结合 通常与生物大分子中的亲核原子反应 亲电子剂与亲核原子的反应性取决于其电荷/半径比 阳离子自由基与靶分子的结合 中性自由基与靶分子的结合 如HO、NO2和Cl3C 亲核毒物与亲电内源性分子的反应 不可逆，持久改变内源分子 去氢反应 自由基引起内源化学物去氢，生成新的内源性自由基 举例： 自由基使巯基化合物（R-SH）去氢形成硫基自由基（R-S ） （巯基氧化物的前身） 自由基能使游离氨基酸的CH2基团去氢，形成羰基化合物 （进一步与胺类反应，形成与DNA或蛋白质交联） 自由基使脱氧核糖去氢并产生C-4’自由基 （引起DNA断裂的第一步） 自由基使脂肪酸去氢产生脂质自由基 （启动脂质过氧化） 电子转移 化学物将血红蛋白分子中的Fe2+氧化成Fe3+ 亚硝酸盐氧化血红蛋白 N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化 （高铁血红蛋白血症） 酶促反应 少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白 蓖麻毒素诱发核糖体水解断裂，阻断蛋白质合成 白喉毒素阻断蛋白质合成过程中延伸因子的功能 霍乱毒素活化G蛋白 蛇毒含有破坏生物分子的水解酶 毒物对靶分子的影响 靶分子的功能失调 某些毒物模拟内源性配体，活化靶蛋白分子 吗啡激活鸦片受体 氯贝丁酯激活过氧化物酶体增殖物激活剂受体 佛波酯和铅离子激活蛋白激酶C 多数情况下，化学物抑制靶分子的功能 阿托品、箭毒通过配体结合或干扰离子通道阻断神经递质受体 河豚毒素和蛤蚌毒素抑制神经元膜电压激活的钠通道开放 DDT和除虫菊酯抑制钠通道的关闭 毒物与微管蛋白（如长春碱、秋水仙碱）或肌动蛋白（如细胞松弛素?）结合后损害细胞骨架蛋白的组装和拆装过程 当毒物与蛋白质交互作用而改变结构时，蛋白质的功能即发生损害 许多蛋白质的巯基极易与毒物发生共价结合或发生氧化修饰，活性改变，如酶蛋白酪氨酸磷酸酶、Ca2+泵和转录因子AP-1等 毒物可干扰DNA的模板功能 毒物与DNA共价结合 毒物插入双螺旋DNA链的碱基间 靶分子的结构破坏 毒物通过与内源性分子形成加合物，发生交联或断裂 双功能亲电子剂：二硫化碳、丙烯醛、氮芥等 与蛋白和DNA分子发生交联、引起DNA和蛋白质之间的交联 羟自由基转换大分子为活性亲电子剂（蛋白羰基）/ 自由基 与另一大分子的亲核部位 / 大分子自由基反应 毒物引发的靶分子自发性降解 自由基——脂质过氧化（L·） DNA断裂 自由基、电离辐射等——单链 / 双链断裂 新抗原的形成 半抗原/ 完全