多粘菌素的神经毒性 ppt课件.pptx

多粘菌素B的神经毒性 中山大学附属第一医院 ICU临床药师 李佳 2016.10.25 2 背景介绍 MDR-GNB的泛滥，新型有效抗菌药物的缺乏，使多粘菌素的临床应用 多粘菌素是一组由多粘芽孢杆菌产生的环肽类抗生素，有A、B、C、D、E等组分，其中B1成份活性最强，A、C、D毒性大 目前上市的产品主要是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸盐和甲磺酸盐。 抗菌作用机制和抗菌活性 多粘菌素属于窄谱、慢效杀菌抗生素，与革兰氏阴性菌细胞外膜上的脂多糖通过静电作用结合，导致外膜膨胀；可透过外膜，破坏细胞膜磷脂双层的物理完整性，导致渗透失衡和细胞死亡。 铜绿、肠杆菌类、肺炎克雷白等菌属对该药高度敏感。 所有的革兰阳性菌、革兰阴性球菌、变形杆菌、脆弱杆菌及沙菌属均对多粘菌素类不敏感。 多粘菌素B和E的抗菌谱相似，但前者抗菌活性略高于后者。对繁殖期及静止期的细菌均有杀灭作用。 3 比较 多粘菌素B 多粘菌素E 结构 6位氨基酸为-苯丙氨酸- 6位氨基酸为-亮氨酸- 成份 多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物 多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐 单位 以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u 根据产品厂家批号而定，1mg相当于1.25~3万u不等 抗菌作用 相似，但多粘菌素B活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱 相互作用 可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。 不良反应 肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，与剂量有关），总发生率0~52.5%，刚开始使用的5~7天（49~78%）； 神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失）； 过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等） 其他：视觉障碍；低钾、低钠、低钙血症；偶见白细胞减少； 多粘菌素B 雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭； 多粘菌素B 肌内注射时更易引起剧烈疼痛 多粘菌素B与多粘菌素E的区别 如果是甲磺酸盐，前体基质100万u=前体基质80mg=多粘菌素30mg A.多粘菌素B1和B2(polymixin B) B.多粘菌素E（colistin） C. 多粘菌素E甲磺酸 （colistimethate） 化学结构的比较 比较 多粘菌素B 多粘菌素E 吸收 不经胃肠道吸收，婴儿除外； 无破损皮肤及粘膜不吸收； 肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大 胃肠道吸收差，但6个月以下婴幼儿吸收有限且不好预测；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2~3h后达峰浓度；对于新生儿、肾功能不全和囊性纤维化患者，全身用药治疗期间推荐进行血浆浓度监测，安全峰浓度范围10~15mg/L (125~200U/ml) 血浆蛋白结合率 重症患者78.5%~92.4%；健康人 55.9% 50%，但甲磺酸钠制剂较低；与组织可逆结合，但甲磺酸盐制剂不可逆 Vd（ml/kg） 71~194（危重症患者） 在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高 透过胎盘 不能 可（量少，可忽略不计） 透过胸腔 不能 不能 透过脑脊液 不能 少，可忽略不计 消除 主要经肾脏排泄，尿中可检出60%原药（但用药后至尿中检出原药之间有12~24h时间滞差）；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr10ml/min时可延长至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除 主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期2~3h，肾功能受损时延长，Ccr20ml/min时可延长至10~20h；危重症患者半衰期14h左右，可能需负荷剂量；腹透难以清除，血透可少量清除 PD 浓度依赖性 浓度依赖性，抗菌后效应较小 药代动力学特点的比较 多粘菌素B（ Polymyxin B ） 多粘菌素E ( Colistin ) 肾功能正常（必要时可予负荷剂量iv） 静脉：1.5~2.5万u/kg/d，每12h 1次 肌内注射（但有疼痛）：2.5~3万u/kg/d，每4~6h用药1次 鞘内注射或脑室内：5万u/d ，qd，连续用药3~4天，之后隔日用药，持续至少2周，直至脑脊液培养阴性 儿童静脉：2岁可按成人常用剂量 2岁 4万u/kg/d，每12h 1次 局部应用：耳、眼、皮肤感染 注：静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kg ivgtt时至少输注1h 肌内注射、iv、ivgtt UK： 体重≤60kg时，5万