脏器急性损伤物标志物研究进展.doc

急性肾损伤见微知著——脏器急性损伤生物标志物研究进展（一）北京大学人民医院外科ICU 赵慧颖 安友仲 刘丹 张柳 曹晓菁 李晖 器官功能不全的早期诊断和预后评估对危重患者的诊疗非常重要。近年来，用于早期评价器官损伤的生物标志物检测逐渐受到重视。本报特邀专家就各脏器急性损伤早期的生物学标志物作一阐述。全文分3期刊登，敬请关注。 急性肾损伤(AKI)是指多种原因引起肾小球滤过率急剧、持续下降，导致代谢产物在血液蓄积的一种临床综合征。 AKI是对急性肾功能衰竭（ARF）概念的扩展，不仅包括需肾脏替代治疗的重度ARF，还包括多原因引起的早期、轻微、可逆的ARF，强调肾功能从轻微病变向终末期肾衰竭演变的全过程。 作为反映肾损伤最主要的生物标志物，血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)有下述局限：① 其血液蓄积只与肾小球滤过率降低相关，不能反映肾小管损伤、坏死；② 其水平升高常发生于肾损伤后数天至数周，无法监测早期病变；③ 其水平变化易受年龄、性别、种族、饮食、机体内环境等因素影响。 近年来，能早期、精确反映肾功能变化及诊断AKI的生物标志物陆续出现。 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL） 对病情相对简单的AKI患者，NGAL似乎是特异性及敏感性最高的标志物，但其水平受很多共存变量（如已存在的肾脏病变及全身或泌尿系感染）影响。 NGAL是表达于肾、肺、胃和结肠等组织的脂质运载蛋白超家族的一员，常态下表达水平很低，但AKI发生后，其表达明显增加。 米什拉（Mishra）等在缺血再灌注诱导小鼠肾损伤模型中，发现NGAL是肾小管细胞最早表达的产物之一，在缺血再灌注后2小时即可在尿中检测到，3小时表达量增加3~4倍，远早于其他标志物。 米什拉等还观察了71例心肺转流术儿童，以SCr水平升高50%作为诊断AKI的标准。术后21%的患者发生AKI，其血和尿NGAL水平在术后2小时明显升高，而SCr在术后1~3天才显著升高。术后2小时尿NGAL水平是AKI最强的独立预测因子。以50 μg/L作为诊断界值，NGAL诊断AKI的敏感性和特异性分别达100%和98%。 拉塞尔（Russel）等观察造影术后发生AKI的患者，发现血和尿NGAL水平在术后2小时就明显增高，而SCr在6~24小时才升高。 NGAL还可作为肾移植后AKI生物标志物。肾血管吻合后1小时肾活检表明，NGAL水平与移植后肾功能显著相关。 肾损伤分子-1 （KIM-1） KIM-1不仅对早期AKI敏感，还能监测重症患者肾功能恶化，使监测AKI病程不同阶段的演变成为可能。 但KIM-1能否替代SCr成为独立的生物标志物尚待研究。 KIM-1由肾脏近曲小管上皮细胞表达，在正常肾组织中表达水平极低，但在肾损伤因素作用下，KIM-1受金属蛋白调节，在其胞外近膜部位的裂隙处发生断裂，使胞外片段被释放到尿液中，成为检测指标。 维沙尔（Vishal）等将不同剂量顺铂经腹腔注射入斯普拉-道来（Sprague-Dawley）大鼠体内，收集1天后尿样，发现各剂量组KIM-1水平均升高3~5倍。 伊基姆拉（Ichimura）等一项研究显示，其他肾毒性物质也可在早期引起大鼠KIM-1分子表达上调，并于尿液中检测到。这提示，尿KIM-1可作广谱肾毒性物质导致AKI的标志物。 在肾缺血-再灌注大鼠模型中，尿KIM-1同样有重要价值。大鼠双侧肾脏缺血10分钟，1天后尿KIM-1水平升高10倍。聚合酶链反应（PCR）和免疫组化均显示其表达水平随缺血损伤加剧而增高。研究同时显示，SCr水平未出现明显变化。 汉（Han）等对AKI患者的研究显示，尿KIM-1可作为预测和诊断AKI、尤其是急性肾小管坏死（ATN）的标志物，其特异性和敏感性不仅明显优于SCr，甚至比近年来为人们广泛关注的NAG更具优势。 近期，一项历时3年、纳入201例ARF患者的前瞻性队列研究显示，KIM-1水平升高可作为已有明确ARF的AKI患者预后不良的预测因子。 白介素-18 （IL-18） IL-18 不仅是早期AKI的良好标志物，并且对AKI严重程度及预后评估有重要作用。 IL-18是一种促炎症细胞因子，AKI时常在近曲肾小管表达并粘附。细胞内半胱氨酸酶-1激活IL-18，在近曲小管表达后被分泌入尿液。动物实验表明，尿IL-18浓度在缺血性AKI早期明显升高。 帕里克（Parikh）等观察100例心肺转流术儿童，以SCr升高50%作为诊断AKI的标准，术后20例患儿发生AKI，其尿IL-18在术后4~6小时开始升高，第12小时