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人乳头瘤病毒与子宫颈癌关系研究进展 　　【关键词】 子宫颈癌；人乳头瘤病毒；综述 　　文章编号：1003-1383（2013）01-0110-03 中图分类号：R737.33 文献标识码：A 　　人乳头瘤病毒是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状[1]。人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）自20世纪70年代末到80年代初发现与宫颈癌进展有关后，一直受到人们的关注[2]。现就HPV的结构、致癌机制、感染及与子宫颈癌的发生发展的关系做一综述。 　　1.HPV的结构及其致癌机制 　　乳头瘤病毒科属小DNA病毒，它的基因组为一双链闭环的DNA，近8 000个碱基对。PV的全基因组虽然比较小，在分子生物学上却非常复杂[3]。乳头瘤病毒的基因组主要编码三组基因：①三个癌基因，包括E5、E6和E7，负责调节癌细胞转化过程；②两个调节基因，包括E1和E2，负责调节转录和病毒基因组的复制；③两个结构蛋白，包括L1和L2，组成病毒颗粒[4]。该科病毒高度变异，存在于大多数的哺乳动物及鸟类中。目前已知HPV有120多种亚型，其中6、11、42、43、44亚型属低危型，一般不诱发癌变；16、18、31、33、35、39、45、51、52、56或58亚型等属高危型，可导致大部分宫颈癌、肛门癌及部分外生殖上皮性癌[5]。HPV的致癌作用与HPV DNA整合有关。高危型HPV16、18型感染宿主后以游离状态引起细胞感染，首先潜伏于基底细胞层，其DNA作为独立的外源染色体游离于细胞核内，病毒核酸整合到宿主细胞内，使宿主细胞发生突变发展为癌。研究表明，整合后的HPV DNA的早期开放阅读框架E6、E7和E2是发生致癌作用的主要基因。E2蛋白是一种特异性DNA结合蛋白，可调节病毒mRNA转录及DNA复制。E6、E7转化作用亦受E2的调控，HPV DNA的整合往往引起病毒E2片段的缺失，导致E6和（或）E7基因表达失控，高危型HPV亚型产生E6和E7癌蛋白，与宿主细胞的抑癌基因P53和Rb相结合，从而使有丝分裂中的DNA纠错功能丧失，细胞凋亡障碍，最终导致病毒复制能力增强，被感染细胞持续恶性增殖[6]。 　　2.HPV的感染 　　在生殖道内，HPV容易侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈鳞柱交界处（即转化区）的增生性细胞。感染所造成的无症状感染、外生殖器疣、早期的宫颈病变、宫颈癌症等，取决于HPV的分型以及宿主病毒相互作用。性生活活跃、吸烟、妊娠、人体的免疫状态差的成人发生HPV感染率高[7]。有70%～80%的女性在其一生中会有至少一次的HPV感染。最高流行发生在年轻女性，该人群中可以达到20%～50%，30岁后HPV感染率下降，且随着年龄的增长，其感染率呈逐渐下降的趋势[8]。最近的研究显示：在超过65岁的女性中发生非常小幅度的HPV感染率上升。HPV感染中绝大多数的最终结局是自愈，这主要是由于HPV感染后，宿主方会迅速建立起机体免疫，一般在2年内，病毒会被免疫系统清除，仅有少数的HPV感染会持续感染，导致宫颈癌的发生。 　　3.HPV与子宫颈癌的关系 　　宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在发展中国家发病率居妇科生殖系统恶性肿瘤的第1位，且呈明显上升和年轻化趋势。中国有18万新发病例[9]。目前已有大量文献报道及研究证实，高危型人乳头瘤病毒持续感染是子宫颈癌致癌的“罪魁祸首”。HPV与宫颈癌的发生、发展密切相关，HPV的获得是通过直接的皮肤间接触。病毒通过皮肤或黏膜的创口进入表层，然后感染基底层或副基底层细胞并以附加体的形式在宿主细胞核内复制，随着宿主细胞向上成熟，这些细胞负载HPV病毒颗粒并具有传染性，病毒的装配发生在表面的表皮细胞中，当这些细胞脱落时，在皮肤表面发现病毒颗粒。高危型HPV的感染会导致病毒基因组与宿主基因的整合，对有序的细胞生长的干扰，细胞的永生化和 　　肿瘤形成。其机制在于E6和E7蛋白对于正常细胞调节功能的干扰。高危型HPV的持续感染是伴随宫颈异常的细胞变化的必需条件。胡燕等人[10]对98例宫颈鳞状上皮性癌（鳞癌）患者研究发现，37%的宫颈鳞癌患者的肿瘤组织中能检测到HPV16E6，其中还发现年轻组HPV16E6阳性率为51%，非年轻组阳性率为28%，证明了HPV与宫颈癌的发生、浸润和转移密切相关，且在年轻女性宫颈癌患者中的发生率比较高。宫颈癌是女性生殖道发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，通常以35岁为界划分，年轻与年长宫颈癌患者比较，其宫颈癌具有恶性程度高、非鳞癌比例增高、容易早期转移、预后差、年生存率低的特点[11，12]。因此，通过对妇女进行HPV的常规筛查及持续监测，特别是加强对年轻女