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研发中心----药物晶型略谈20**-0*-******引言---几个问题何为晶型，其特点？晶体如何形成？晶型样品的制备？药物晶型的稳定性？药物晶型检测？晶型定性、定量控制？总述晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。同时，晶型在原料药的纯化，分离效率，和材料特质等方面也有重要影响。对于存在多晶型的药物，国际药物监管机构要求新药和仿制药的申报者提供资料来证明其对晶型有足够了解和控制。一般情况下，药企会首选热力学最稳定的优势晶型进行新药研发，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。但有些时候，药企也会选择高能量的亚稳定晶型或无定型物来提高产品的生物利用度或者选择新型固体形态以便规避有关专利。提纲1.药物多晶型的基本概念2.晶型样品的制备3.晶型物质状态的稳定性4.晶型药物的生物学评价5.晶型药物溶解性或溶出度评价6.药品晶型质量控制方法晶体的概念A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体是具有格子构造的固体。对称性和周期性固体分类晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序性。准晶体：一种介于晶体和非晶体之间的固体。以色列科学家丹尼尔·舍特曼因发现准晶体而获得2011年诺贝尔化学奖。 准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性 。固态药物分类 晶体的特征1.长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。玻璃：短程有序、长程无序。2.均一性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。3.各向异性：晶体的物理性质随着方向的不同而产生差异。4.对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。晶体分类的基础 。5.自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。 6.解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。 7.最小内能与稳定性：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体相比，其内能最小。 8.晶体面角守恒定律(1699)：同种物质的晶体，其对应晶面间的角度守恒。晶胞及晶系晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征的平行六面体单元。 单位晶胞 ：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者。 晶胞参数：三组棱长a、b、c及棱间交角α、β、γ来表征,共有七大晶系。七个晶系，14个布拉菲点阵，230种空间群药物多晶型 Pharmaceutical crystals多晶型现象 (Polymorphism)：The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure. (固体物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象)用于描述固体化学药物物质状态，由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等)组成。当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism)或称同质异晶现象。通常, 难溶性药物易存在多晶型现象。Polymorphs(多晶型) 1. Solid phase(固相) 2. Same chemical composition(化学成分相同) 3. Differnet molecular arrangements(分子排列不同)药物晶型的重要性 Most drugs are developed as crystalline.晶型研究的重要性 1.物理和化学稳定性(Stability) 2.溶解性、溶出率和生物利用度(Bioavailability) 3.工艺可开发性(Processability)FDA指南(Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism )“Polymorphic forms of a drug substance can have di