脂肪性肝病与肝纤维化(娄国强).docVIP

脂肪性肝病与肝纤维化 娄国强 浙江中医学院附属杭州第六医院，杭州市肝病研究所 20世纪80年代之前，脂肪肝主要是作为一种病理学现象而被认识，其后随着影像检查技术的普及，脂肪肝作为一种常见的影像学改变而得到重视。事实上，脂肪性肝病（fatty liver disease,FLD），简称脂肪肝（fatty liver），是由多种原因所致的病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主的临床病理综合征，是一种遗传－环境－代谢应激相关性的疾病 。根据起病方式及其病程，脂肪肝有急性和慢性之分，前者多为小泡性脂肪肝，后者则为大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪肝。急性小泡性脂肪肝一般归入特殊类型脂肪肝范畴，而通常所述脂肪肝主要指慢性大泡性脂肪肝。后者病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化三种常见类型，临床上则分酒精性脂肪性肝病（alcoholic liver disease,ALD）和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)两大类。近年来，随着生活水平的不断提高，饮食结构和生活方式的改变以及酒精消耗量的增加，FLD已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，其预后类似于慢性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。欧美国家普通成人脂肪肝患病率从20世纪80年代的10%上升到目前的20%，酒精中毒、肥胖、糖尿病为其最常见病因[1]。通常脂肪本身不直接损伤肝脏，但在多数情况下，FLD是一些更为严重的疾病发生和发展的“信号”，是人体代谢紊乱的早期指征，如不及早发现和治疗，可进一步发展为脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，最终发展为肝衰竭。一项对28例NASH病人为期9年的随访研究表明，54%患者病情稳定，4%有所改善，43%发展为肝纤维化或肝硬化，其中1例为肝癌[2]，非酒精脂肪性肝纤维化已经成为肝纤维化的主要原因[3]。据西方国家统计，NAFLD可使50岁以下患者的寿命缩短4年，使50岁以上患者的寿命缩短10年。而FLD的有效防治可阻止慢性肝病进展并减少失代偿期肝硬化、肝功能衰竭等的发生。 一．脂肪性肝纤维化 1．脂肪肝和肝纤维化 脂肪肝是肝内脂肪含量超过湿重的5%或1/3以上的肝细胞有脂肪变性。它是多种病因引起肝脏脂质代谢紊乱，动态平衡失调，以致肝实质---肝细胞内脂质蓄积过多，肝细胞脂肪变性的一种病理综合征。肝纤维化是肝内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原沉积），它不是一个独立的疾病，而是许多慢性病的共同病理过程，是慢性肝炎向肝硬化发展的必经之路。 脂肪肝的致病因素主要包括：①游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）运输至肝脏增多，可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加②线粒体功能障碍，FFA在肝细胞线粒体内氧化磷酸化及β氧化减少，从而转化为TG增多③肝细胞合成TG的能力增强或从糖类转化为TG增多④极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)合成或分泌减少、TG转运出肝障碍，结果引起肝细胞TG内合成与分泌之间失去平很，导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内堆积。 根据肝组织病理学改变，脂肪肝可分为4类:①单纯性脂肪肝，仅见肝细胞脂肪变性;②脂肪性肝炎，在脂肪变性的基础上脂肪空泡将肝细胞核挤至细胞周边；腺泡3区肝细胞气球样变性常有嗜碱性的细颗粒；炎症细胞以巨噬细胞和淋巴细胞为主，也有少量中性粒细胞；肝小叶内有散在的点灶状坏死可伴有Mallory小体和纤维化。③脂肪性肝纤维化，最初胶原沉积部位集中于中央静脉周围的窦周隙内，NASH进行性的损伤可导致汇管区纤维化，进而形成中央静脉-汇管区(V- P)和汇管区-汇管区(P-P)纤维间隔，最终扩展至整个小叶和汇管区。④脂肪性肝硬化，为继发于脂肪肝的肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成。Wanless IR, Shiota K[4]提出脂质释放和肝静脉阻塞在NASH 和其他肥胖性疾病引起的肝硬化进展中的“四步假说”首先由 IR引起的脂肪性变，接着由脂质毒性或过氧化反应和（或）酒精、药物、局部缺血引起的坏死，第三部是大量脂质从肝细胞释放到间质导致肝静脉直接的炎症损伤，最后继发性静脉阻塞和肝脏纤维化间隔和肝硬化的形成。 2． 脂肪性肝纤维化的发病机制 . 目前对脂肪性肝纤维化的机制了解很少，其中氧化应激/脂质过氧化是脂肪性肝纤维化的重要因素。氧化应激系指因生成亢进或抗氧化机制破绽而于机体内发生的自由基和活性氧同蛋白、脂质及核酸等体内高分子相反应,致使后者的结构和(或)功能出现损害甚至损及机体功能的状态.。脂质过氧化为氧应激增强后发生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO)。过氧化脂质不仅使内源性ROS增加，毒性增加，还