化学药品研究中有关药学方面技术问题.ppt

（一）原料药方面 在生产工艺方面主要有以下几项要求 1 工艺路线要有依据 2 原材料要有标准 3 操作步骤要具体，主要中间体和成品 要有质控方法 4 有机溶媒残留量要检查 5 生产规模要逐步由小到大，强调中试 规模 6 生产工艺或成品精制方法改变要申报 7 有关知识产权问题要说明 1．工艺路线要有依据 化学药品/生物制品指导原则 如是创制的全新化学结构的药品，应说明所用工艺路线的依据和原理；如果是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用工艺路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。 碳酸二乙酯 碳酸二甲酸 闪点 77oC 13oC 毒性 对皮肤接触有害 成本 17.1元/500ml 25.1元/250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯 闪点 85 oC 60 oC 毒性 3.2-6.4 mg/kg 2.0 mg/kg (LD50大鼠口服) 对眼睛有强刺激 2.原材料要有标准 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求 ① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质 情况在化学文献中均有明确描述： ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从 动植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。 化学药品/生物制品指导原则 原料: 包括反应原料、溶剂，催化剂等。对特殊专用中间体应提供合法来源证明及质量标准。药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。 素）。 手性中心引入的三种方式: 第一. 直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质量标准。 第二. 通过不对称合成 第三. 消旋体的拆分 3. 操作步骤要具体，主要中间 体和成品要有质控方法 化学药品/生物制品指导原则 对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投科量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则对于工艺流程图及操作步骤的要求 流程图应包括以下内容： ① 反应物（比如，起始原料与中间体等） 与产物的化学结构式； ② 立体构型（如存在的话）； ③ 中间体（不管是否分离出来）； ④ 溶剂、催化剂与试剂。 操作步骤 ① 反应所用的典型设备； ② 反应物（起始原料或中间体的化学 名称及数量）； ③ 溶剂、催化剂与试剂（化学名称及 数量）； ④ 条件（如温度、pH、反应时间、压 力等）； ⑤ 反应终点的控制。 ⑥ 混合及分离过程； ⑦ 原料药及中间体可能的纯化过程； ⑧ 收率范围〔粗品和（或）纯品，重量 和百分比]。 原料药粗品的分离、纯化 ① 粗品的收率范围 ② 测定粗品纯度所做的所有分析数据 ③ 分离及纯化过程的详细说明 ④ 其他纯化过程； ⑤ 纯品的收率范围（重量及百分比）； ⑥ 纯化方法有助于提高纯度的证据（例如 产品纯化前后的色谱图) 手性药物生产工艺申报资料及审评要点 （药审中心） （1） 所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。 （2） 需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。 （3） 对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。 合成多肽类药物工艺路线技术要求（药审中心） （1）一般的合成方法: 液相法: 提供片段缩合的流程图,给出每步反应所用的溶剂,催化剂与试剂. 固相法: 提供流程图,包括最初的缩合,常规的合成循环,包括去掉N端保护基,洗涤,中和,从树脂上切除该多肽. 多肽的修饰: 应提供修饰的详细过程. 多肽的纯化: 应采用合适的方法将所需的多肽从杂质中分离出来. 应详细说明粗品多肽的纯化过程. （2）反应进程的控制方法: 液相法: 一般采用TLC