杂质研究及案例分析ppt课件.pptVIP

超过目标限度时的考虑 杂质结构决策树 ..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf 仿制药杂质研究的特点 参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等） 目标：杂质水平不超过被仿产品 杂质对比研究：重要的研究手段 前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品 ——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品 ——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品 ——改进工艺，降低杂质水平 工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。 仿制药杂质研究的特点 杂质限度的确定 指导原则要求 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料 杂质研究与其它研究之间关系 与原料药制备工艺研究 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持 杂质研究与其它研究之间关系 与制剂处方工艺研究 处方工艺对杂质水平有重要影响 在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际 上决定了产品的杂质水平是否可接受 杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺 杂质研究与其它研究之间关系 与稳定性研究 杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要内容 是贮藏条件选择的重要依据 稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要求的前提下） 三、案例分析 阿托伐她汀钙杂质研究 罗库溴铵杂质研究 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析 阿托伐他汀钙杂质研究 基本情况 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准 USP33、EP7.1收载原料药 阿托伐他汀钙杂质研究 杂质限度要求 最大日剂量：口服80mg/天 阿托伐他汀钙杂质研究 杂质控制方法比较 * 根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 杂质研究及案例分析 提纲 一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结 一、前言 一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距 杂质研究的重要地位 杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源—工艺杂质、降解产物等 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等 降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关 杂质研究的重要地位 ★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则 ★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性 药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性 存在的主要问题和差距 ★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性； ★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系； ★…… 质量研究主要问题分析 源自过渡期集中审评品种（2000个） 二、杂质研究的基本要求及研究思路 ●相关技术指导原则 ●杂质谱分析 ●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系