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一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色 Ferid Murad John S.Dunn医药生理学荣誉主席 生物、药理、生理学部首席教授和主席 德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任 翻译 lyd0081(DXY) 一氧化氮参与的过程和疾病 神经传递，记忆力，休克 青光眼和神经变性 血管舒张,血压,血流 肺动脉高压 阴茎勃起 血管再生,伤口愈合 形成动脉粥样硬化 炎症, 关节炎,肾炎,肠炎,等等 胞内毒组织,病原体,肿瘤 一氧化氮参与的过程和疾病 组织移植 败血病休克,低血压 血小板聚集 胃肠动力 激素分泌 血红蛋白传递氧 干细胞增殖和分化 支气管扩张 一氧化氮的形成和富有 一氧化氮的合成路线 一氧化氮复合酶亚型 鸟苷酰环化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮, 羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用 Murad et.al,Adv,Cyclic Nucleotide Res.9,145-58,1978. “….本方案的目的在于证明此类药剂(硝基类血管扩张剂)的作用机制….. 也许各类激素的作用效果可归结于 氧化还原的变化 及内源性的前体物形成一氧化氮.” NaN3 从大鼠肝脏,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应 鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性 可溶性 颗粒性 Ca++ 刺激 抑制 ATP,IC50 0.4mM 1mM GTP,Hill coef. 1.0 1.74 清洁剂 刺激 50-100% 刺激300% 1) 激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加 GMP 合成? 2) GMP的生物效应是什么? 一氧化氮的一些来源和一些效应 * 亚硝酸盐,硝酸盐 亚硝基化过渡金属 巯基的亚硝基化 激素 神经毒素 及其它. Ca++ CM NOS NO O2 G 环化酶 ONOO 过氧化亚硝基盐 蛋白 硝基化 cGMP 激素 和其它 +受体 配体 钙/钙调蛋白 NADPH 四氢喋呤 FMN,FAD 亚铁血红素 氧化还原因子清除剂 精氨酸 抑制剂 (NMA,NMA) EDRF/NO 复合酶 (Types-I-Ⅲ） 静止可溶性鸟苷酸环化酶 EDRF (鸟苷酸环化酶激活因子 内源性硝基化合物) NO 活动可溶性鸟苷酸环化酶 GTP Cyclic GMP OH H2N NH2 H2N N H2N O + HN H2O O H2O O H3N COO- H3N N0 HN HN L-瓜氨酸 N-羟基-L-精氨酸 L-精氨酸 + Ca/CaM BH4 NADPH Ca/CaM BH4 1/2NADPH + H3N + COO- COO- + NOS-1 (155kD) NOS-2 (125kD) NOS-3 (135kD) 神经的,脑部的,类型1-NOS;中枢和外周神经元,非胆碱非肾上腺素能神经元,孤岛,子宫内膜,骨胳肌肉等等. 可诱导的,类型 II-NOS;巨噬细胞,肝,平滑肌,内皮组织,心脏等;糖皮质激素 内皮的,类型 III-NOS;内皮组织,大脑,心脏等;乙酰化,磷酸化 内皮 平滑肌 内皮组织血管扩张剂 硝基血管扩张剂 心房肽 精氨酸 可溶性鸟苷酸环化酶 参与的鸟苷酸环化酶 ANF-1 收缩 松弛 硝基类血管扩张剂 NO 环磷鸟苷GMP 鸟苷酰环化酶 平滑肌松弛 内皮组织相关的 血管扩张剂 大鼠动脉给乙酰胆碱 大鼠动脉给硝普钠 松弛（%） 时间 NH2OH H2O2 NaN3 NaNO2 O2 NO NO2 过氧化物酶 细胞色素 其它 活动 鸟苷酸环化酶 静止 鸟苷酸环化酶 血红蛋白 肌红蛋白 氧化还原剂 或自发反应 苯肼 硝酸甘油 硝普盐 亚硝基脲 亚硝胺 氧化剂 (O2methylene blue, H2O2,K3Fe(CN)6) 还原剂 (Thiols,ascorbate) 酶 Cyclic GMP -NaN3 + NaN3 (prmol/min/mg protein) 比率 +N3 /-N3 肝脏 38.8 595.4 15.3 心脏