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抗生素与细菌耐药 细菌感染威胁着人类的生存。1928年Flemming发现了青霉素,1941用于临床,细菌性疾病的治疗从此进入了抗生素时代。 抗生素这一“神奇的药物”曾使人类有效控制了许多可怕的细菌感染性疾病,发病率和死亡率明显下降。 为什么要不停的开发新的抗生素品种？ 细菌耐药形势严峻 由于抗生素大量应用，导致细菌耐药，对人类的健康形成的严重威胁。 中国医大的数据：常见病菌，如绿脓杆菌对氨苄西林、头孢唑啉的耐药率高达100%，对头孢氨噻肟耐药66.7%~84.5%。 北京、武汉等地区十余家医院统计：MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对青霉素和氨苄西林耐药率均在80%以上；重症医院内肺炎的病菌多是高耐药革兰氏阴性杆菌和肠杆菌，病死率超过50%。 细菌耐药性的分类 从遗传学的角度，细菌耐药性可分为： (一) 固有耐药(intrinsic resistance): 相传的天然耐药性 （二）获得性耐药(acquired resistance): 病原菌因各种不同原因对抗菌药物产生了抵抗力(即由原来敏感变为不敏感),致使疗效降低或治疗失败。 多重耐药性：(multidrug resistance, MDR) 是指细菌同时对多种作用机制不同(或结构完全各异)的抗菌药物具有耐性。 交叉耐药性：(cross resistance) 是指细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。 从细菌耐药性的控制基因来分 1. 基因突变导致的耐药性 由抗生素敏感基因突变为耐药性基因以单一耐药性为主。 2. R质粒决定的耐药性 特点：可从宿主菌检出R质粒；以多重耐药性常见；因质粒丢失成为敏感菌株 细菌耐药性产生的机理 细菌产生耐药性的过程也就是染色体或质粒上基因表达的过程。其主要的机制有： 一﹑钝化酶的产生 耐药菌通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。 （三） 氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyl transerase) 由质粒编码的该酶使氯霉素乙酰化而失去活性。 （四） 甲基化酶 金黄色葡萄球菌携带的耐药性质粒编码产生一种甲基化酶 ，可使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，而产生对红霉素的耐药性。 二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位 进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异(alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。 （一）核糖体 核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化,链霉素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链球菌能产生甲基化酶,使23SrRNA上的一个关 键性的腺瞟呤残基甲基化,使大环内醋类抗生 素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致耐药。 （二）青霉素结合蛋白（PBP） ?-内酰胺类抗生素与其作用靶位PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常合成,导致细菌死亡。但是,某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的结构,使之与?-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生?-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。 （三）二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMP)通过抑制二氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌,但耐药菌能产生大量的功能相同的新蛋白(Mr21000)，不被TMP抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶构型,与磺胶药的亲和力下降100倍,敏感菌转为耐药菌。 三 药物积累不足 (一) 减少药物吸收(reduced drug uptake) 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,阻止药物吸收,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。 例如,分枝杆菌的细胞壁存在异常紧密的结构,通透性极低;铜绿假单胞菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊,通透能力比大肠埃希菌低100多倍,加之生物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入菌体,故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。 革兰阴性菌具有选择性低通透性的外膜屏障,微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进人具有阻碍作用,故对许多抗菌药物产生耐药性;而革兰阳性菌无外膜屏障,对许多疏水性抗生素(如?-内酰胺类)更为敏感。在接触抗生素后,细菌可改变外膜蛋白的组成或减少其数量(