临床药理学第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药.pptVIP

【不良反应】主要不良反应是肝毒性，尤其是引起氨基转移酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。 AChE抑制剂——他克林 tacrine 加兰他敏 galantamine 用于治疗轻、中度AD，疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。 Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍（竞争性抑制）。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。 目前在许多国家为治疗AD的首选药物。 第二代中枢性AChE抑制药。选择性抑制 大脑皮质和海马的AChE。可以改善AD 患者胆碱能神经介导的认知功能障碍， 提高记忆力、注意力和方位感；尚可减 慢淀粉样蛋白前体（APP）的形成。 口服迅速吸收，约lh达到Cmax，血浆蛋 白结合率约为40%，易透过血脑屏障。 利凡斯的明 临床用于治疗轻、中度AD型痴呆。 主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛和腹泻等。 禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女。病窦综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡活动期、呼吸系统疾病、尿路梗阻、癫痫、肝或肾中度受损患者慎用。 利凡斯的明 无活性前药形式存在的AChE抑制剂(转 化为活性代谢产物而发挥持久的疗效)。 能显著提高大鼠脑内DA和NA的浓度（不 提高5-HT的浓度）：改善早老性痴呆患 者的行为障碍；提高患者的认知功能。 使人体红细胞AChE活性平均下降。高剂 量服用能显著提高认知能力，改善幻觉、 抑郁/焦虑、情感淡漠症状。 不良反应较少，偶见腹泻、下肢痉挛、 鼻炎等症状，继续治疗会自行消失。 美曲膦酯 二、NMDA受体的非竞争性拮抗药 可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，可减少其神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，又可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。 能够显著改善轻、中度脉管性痴呆症患者的认知能力，且对较严重者效果更好；对中、重度老年痴呆症患者能够显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用效果更佳。 美金刚 不良反应：①服后有轻微眩晕、不安、头重、口干等。饮酒可能加重不良反应。②肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳妇女禁用。③肾功不良时减量。 美金刚 三、M受体激动药 占诺美林 选择性M1受体激动药 口服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高。 大剂量可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。 口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应,部分患者不能耐受而中断治疗。 新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。 【不良反应】2. 心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，由于DA可兴奋 β受体，故可致心律失常。若与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升高。 一、拟多巴胺药－左旋多巴 【不良反应】3. 异常不随意运动：约有50%的患者在治疗2~4个月内出现异常的不随意运动。长期服用L-dopa可出现对该药耐受，表现为“开- 关”现象（on-off phenomena），即突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），可交替出现。 一、拟多巴胺药－左旋多巴 【不良反应】4.精神障碍 引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。 一、拟多巴胺药——左旋多巴 拟多巴胺药——左旋多巴 【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，不良反应加重。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周不良反应，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。 【药物相互作用】3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，因此不宜与之合用。 拟多巴胺药——左旋多巴 卡比多巴 carbidopa Carbidopa是α-甲基多巴肼的左旋体，是L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故和L-dopa合用时，可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的L-dopa到达黑质－纹状体而发挥作用，从而提高L-dopa的疗效。 卡比多巴与左旋多巴两药合用的优点如下：（1）减少L-dopa最适剂量；（2）明显减轻或防止L-dopa对心脏的毒性反应；（3）在治疗开始时能更快地达到L