浅谈肝星状细胞活化的功能改变.docVIP

使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页： HYPERLINK /mtl168168 /mtl168168，分享文档快乐生活快乐无阻PAGE PAGE 1浅谈关键词：?肝星状细胞活化?增殖?细胞外基质?基质金属蛋白酶?细胞因子?细胞收缩? 　　80年代初，knook等1用胶原酶、链酶蛋白酶原位循环灌注法首先成功地分离了大鼠肝星状细胞（旧称贮脂细胞），从此人们开始了肝星状细胞的体外研究。随着细胞学、分子生物学等基础医学科学的发展和应用，人们对肝星状细胞的研究和认识不断深入。目前认为，肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主要来源细胞，肝星状细胞活化是肝纤维化形成的关键2,3，而肝星状细胞活化是一个形态、功能等改变的复杂过程。本文将近年来有关肝星状细胞活化的重要功能改变的研究进行综述。 　　1肝星状细胞活化 　　迄今，肝星状细胞活化尚无一个确切的定义。但它的主要特征是维生素a脂滴减少甚至消失，粗面内质网增加，细胞增大，向肌成纤维样细胞转化，表达平滑肌α-肌动蛋白，增殖明显，合成大量细胞外基质等4。肝纤维化时，四氯化碳（cc14）诱导肝损伤3周后5及从正常人或其他动物分离的原代培养7天后的肝星状细胞或传代的肝星状细胞基本具有上述特征，这些细胞被认为是活化的肝星状细胞。一般认为，肝星状细胞活化可分为两个步骤：（1）启动：对促增生和纤维化的细胞因子反应增强。（2）后续活化：对细胞外微环境变化反应加剧。由于炎症反应在肝星状细胞活化中起重要作用，因此，近年来有人将肝星状细胞活化分为炎症前期、炎症期、炎症后期3。很多因素参与肝星状细胞活化的调节，其中细胞因子起主要作用。 　　2肝星状细胞活化的功能改变 　　2.1?细胞增殖 　　细胞增殖是肝星状细胞活化的重要特征之一。davis等6观察了原代培养的肝星状细胞增殖情况，发现新分离的细胞培养7天后才开始分裂、增殖，同时伴有维生素a脂滴减少，并发现传代肝星状细胞增殖活跃。shiratori等7分离了cc14诱导的实验性肝纤维化大鼠和正常大鼠的肝星状细胞，结果两者的细胞得率分别为（2.3±0.8）×106和（1.2±0.37）×106个/克肝组织，肝纤维化大鼠的肝星状细胞显著多于正常大鼠。肝星状细胞活化增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要作用。据报道，内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、内皮素、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子（pdgf）等能促进肝星状细胞增殖，其中pdgf是使肝星状细胞增殖最有效的细胞因子8。pdgf分为三个亚型，即pdgf-aa、pdgf-ab、pdgf-bb，而以pdgf-bb对肝星状细胞增殖作用最强。其机制可能为，pdgf与相应受体结合后激活磷脂酶c，促进磷脂肌醇二磷酸生成二酰甘油和1,4,5-二磷酸肌醇，二酰甘油激活蛋白激酶c，后者活化na+/h+离子流交换，细胞内ph值升高，细胞内的碱性化是某些rna转录和蛋白质合成的必要条件之一。蛋白激酶c还可使许多蛋白质磷酸化，从而实现对细胞增殖的调节，而1,4,5-三磷酸肌醇可引起细胞内质网中ca2+的释放，增加细胞内ca2+浓度，加快细胞内dna合成和有丝分裂，促进细胞从g1期向s期转化。 　　2.2合成大量细胞外基质 　　正常情况下，肝星状细胞合成一定量的细胞外基质，合成的胶原蛋白有?、?、?、?型；粘性蛋白有板层素、纤维连接蛋白、内皮素、腱蛋白、波浪蛋白、分区蛋白；蛋白多糖有透明质酸等。其中胶原以?、?型为主，而?型较少。肝纤维化时大量细胞外基质在disse间隙沉积，而肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主产细胞，提示肝星状细胞活化能合成大量细胞外基质。肝纤维化时disse间隙的大量细胞外基质以胶原为主，尤以?型胶原为主，因此对?型胶原的研究较多。shiratori等7以3h-脯氨酸掺入法测定肝星状细胞的胶原合成，结果从正常大鼠分离的肝星状细胞胶原合成为每天（2930±728）cpm/3×106个细胞，而cc14诱导的肝纤维化大鼠的肝星状细胞胶原合成为每天（18539±429）cpm/3×106个细胞。ikeda等9发现肝纤维化模型大鼠肝星状细胞合成的胶原是正常大鼠的2.7倍。weiner10测定了新分离及培养7天的肝星状细胞的?、?、?型mrna，结果表明，培养7天的肝星状细胞的?、?、?型mrna分别为新分离的肝星状细胞的17、3、2.6倍。有人发现人肝星状细胞活化时?型胶原mrna为静止时的60~70倍11。肝星状细胞活化合成大量细胞外基质的机制尚不明了。一方面可能与其增殖、细胞数量增加有关；另一方面也可能与单个肝星状细胞合成细胞外基质的能力增强有关。近年有人12认为，转化生长因子-β对刺激肝纤维化细胞外基质的产生起关键作用。 　　2.3产生基质金属蛋白酶 　　正常情况下，disse间隙含有?型胶