新药开发基本途径与方法.ppt

第二节 新药开发的基本途径与方法 （the Approuch and Methods in Drug Research) 新药的定义  在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体（《药品管理法实施条例》） –New Chemical Entity，NCE 新的药用化合物 制成各种制剂供临床上使用 新药研究的现状 现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓 –随着药物数量的增加 –对治疗要求的提高 新药设计的研究方法 先导化合物的发现（Lead Generation） –为寻求新的先导化合物（Lead Compound） –类型衍化 先导化合物优化（Lead Optimization） –寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 –系列设计 相互关系 先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型， 先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展 两者相辅相成  先导化合物的发现(Discovery of Lead compound) —新药开发的基本途径与方法之一 新药的药物化学的研究分为两个阶段 先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead ptimization) 先导化合物 又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。 也是药物设计的一个必备条件。 一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 植物成份作先导  从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 –对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物。 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） –疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 微生物资源 可得新药和供研究用的先导化合物 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素 得到抗感染药物以外的新药 抗感染药物 用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验 得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物 增强机体的免疫功能的药物 近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸 –分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N –能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目和水平 增强机体的免疫功能的药物 苯丁亮氨酸已上市 –用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域 2、以现有的药物作为先导物 （1）、用药物的副作用开发新药 （2）、通过药物代谢研究得到先导物 （3）、以现有突破性药物作先导 （1）、 用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用 –其他的作用通常称为毒副作用  （1）、 用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 由药物副作用发现先导化合物 （2）、药物代谢研究得到先导物  体内代谢 –可能被活化 –也可能被失活 –甚至转化成有毒的化合物 （2）、药物代谢研究得到先导物  药物研究的先导物 –选择其活化形式 –避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大 –甚至直接得到比原来药物更好的药物 活性代谢物作药物 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林 –抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 （3）以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 –不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 “Me-too”药物 特指具有自己知识产权的药物 –其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 –避开“专利”药物的产权保护的新药研究。  “Me-too”药物 知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研