群体pk中的非线性混合效应模型及sde模型分析-analysis of nonlinear mixed effect model and sde model in population pk.docxVIP

独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日1绪言1.1研究背景及发展展望药物动力学是运用动力学原理研究药物在体内的动态规律，包括药物在体内的吸收，分布，代谢和消除过程[1]。其实早在1919年，就有人针对药物浓度在体内分布的情况构建数学模型，尽管利用数学公式来描述药物的动态性特征有很好的科学性和应用性，但是它的发展是缓慢的[2]。直到上个世纪70年代，它才逐步发展成一门独立学科。不难看到，药物动力学既然将药物的动态性用数学的方法来描述，就和计算机、数学、药理学、毒理学及临床应用密不可分，随着计算机及各种软件的开发和应用，各种算法不断完善，药物动力学也在迅速得到发展和提高。药物动力学模型在实际的药物研发过程中应用非常广泛，随着与人类疾病相关的靶点被发现，新药研发面临着许多机遇与挑战。但是由于新药研发耗费大，效率低，因此需要我们提高实验设计，构建合适的模型，寻求最优的方法来估计PK/PD参数，从而指导临床实践，达到最优效果，使毒副作用降到最低[3]。药物动力学将药物特征和数学紧密相连，属于一门边缘学科，研究的内容也是相当广泛，重点包括以下几个方面：（1）构建药物在体内分布的药物动力学模型，估计药物动力学参数，包括吸收速率，消除速率，表观分布容积，半衰期等等，从而有效的分析药物在体内的动力学特征。在这方面，已经从基本模型发展到各种各样复杂的模型，即从基本的房室模型，包括一室模型、二室模型、三室模型，剂量-效应模型到复杂的生理模型[4]，如耐受模型、转导模型等等。更重要的是，考虑到不同地域、不同年龄、不同体质特征的人，对于同一药物的反应可能是不一样的，从而要考虑群体药物动力学，来研究药物在群体中的变化特征，体现个性化给药，当然，群体药物动力学也有其复杂性的一面，现在也出现了许许多多的复杂模型，比如反馈模型等[5]。（2）根据我们得到的药物动力学参数，来指导临床给药，包括测定药物浓度，观察不良反应，进行临床检测，从而使得毒副作用降到最低。（3）根据病人对于药物的反应机理，结合药物动力学得到的参数，改进药剂，促使更多新药不断涌现。（4）尤其在中药方面，其药物反应原理相对复杂，因此有必要分析其药物有效成分，建立药物-效应的药物动力学，现在，与中药结合的药物动力学是一门新的分支，指导着临床用药[1]。在新药研发方面，药物动力学更是起着不可取代的作用，在实际的临床试验中，许多药物有着很大的前景和可开发利用性，但是仅仅因为一些毒副作用，在初期就夭折了。因此，熟悉药物的特性和体内的分布规律，有利于我们深入了解药物，了解药物各种动力学特征和参数，针对病人给予合适的药物。药物动力学构建的数学模型基本上涵盖了药物的所有性质，其广泛应用在药理学、毒理学等方面。它将药物在体内的动力学分为三个部分，分别是吸收、分布和消除。吸收部分常常使用房室模型来建模；分布是药物进入各个组织和器官的过程，本文不做深入探讨；消除则是药物排出体外的过程，受个体影响非常大，当然也和遗传等因素不可分，尤其是新生儿，生理结构和成年人相差很大，其清除率有时候需要使用妊娠年龄来计算，肝肾功能的变化迅速，治疗时更要加倍小心。而对于老年人来讲，肝脏比正常人要轻，氧化排泄能力也不及正常人，心脏排血量也逐渐减少，造成的不良反应也逐渐增加。尤其是在消除阶段，正确认识药物在体内的变化，开发安全的、有效的新药，有根据地，分组对病人进行合理化给药，完善解毒措施，意义重大[1]。药物动力学模型中，最为复杂的是群体药物动力学模型。遵循统计学原理和其他的知识，我们可以取样，得到一些离散的药物浓度数据，从而推得药物动力学的参数估计值，尤其是计算机和一些算法的发展，使得即使很复杂的模型，我们也可以去求得其药物动力学参数。在群体病人中进行药物浓度，毒性的监测，方便医生有针对的给药，也考虑到病人不同的身心特点，从而得到有效、安全及合理的给药方案。当前，个性化给药设计从最初的按照经验给药，逐渐演变成给定个体的血药浓度，并使用数学算法