西南大学药物化学ppt课件第3章 药物设计的基本原理和方法.pptVIP

药物化学 第三章 药物设计的基本原理和方法;因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。;目前发现先导化合物的新的进展还有 通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。 ;一、随机发现（Accidentally Discovery） ;二、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component Of Natural Resources);由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。;青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（ Artemether）和青蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。 ;从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西他赛（Docetaxel, Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。 ;? ; 体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。 ;四、从药物代谢产物中寻找(From Metabolite of Drugs);苯二氮卓类药物地西泮（ Diazepam，安定）在体内经氧化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam）仍具有较强的催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了替马西泮(Temazepam)、劳拉西泮（ Lorazepam）等3位羟基取代的镇静催眠药。;五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用 (From Observing Side-effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs);异丙嗪( Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并对氯丙嗪的取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不仅使吩噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药;六、基于生物大分子的结构设计得到 (Based on Structure of Biologic Molecular) ;血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。肾素-血管紧张素系统（RAS）在高血压的发生中起重要作用，其中血管紧张素转化酶是该系统的关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽的血管紧张素 1（AI）在C末端裂解生成可使血管收缩的人肽的血管紧张素Ⅱ。ACE的底物与酶的作用模型显示: 在末端亮氨酸的波基负离子与酶的正电行形成静电结合，在 R1和R2处分别与 ACE的空穴相互作用。一个重要的结合部位是与Zn2+以四面体过渡态形式结合（图3－1）根据天然底物末端三肽的结构特点及其与酶的作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它的活性不够强，经优化，找到卡托普利（Captopril），其结构中的巯基比羧基更能与Zn2+矿形成稳定的过渡态，对ACE的抑制作用很强。 ;七、通过组合化学会成得到 (By Combinatorial Chermsny );组合化学最初主要用在核酸和多肽的合成，把一些简单分子如各种氨基酸、单糖、核苷酸或有机小分子等作为构建模块，设计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。一般在特殊的含有48孔或96孔的组合会成议中，一次加料同步合成。该法的特点是可同时制备大量的结构多样的分子，可同时筛选活性，并建立庞大的化合物库。;八、从药物合成的中间作中发现 ( From Synthetic Intermediates) ;另一个典型的例子是抗肿瘤药物安西他滨(Ancitabine，环胞苷， Cyclocytidine)的发现。阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰DNA合成的抗肿瘤药物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生成环胞苷，再用