《治疗中枢神经系统退行性疾病药》课件.pptVIP

ALZHEIMER病患者大脑 正常大脑 左：患者；右：正常人 神经纤维缠结 神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau 蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。 神经纤维缠结呈三角形（镜下，左），在电镜下（右）则呈成对的螺旋细丝。 这些缠结逐渐堆积，充满胞体，将胞核推向异常的位置，甚至进入树突内。 斑块 斑块的形成是细胞外?-淀粉样蛋白异常沉积的结果 大脑表面 缠结 斑块 至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）。 最困难的是确定众多因素间的因果关系。 例如，铝的蓄积可影响蛋白的产生，而转过来，蛋白产生的减少又可影响铝的正常消除。 目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物。 发病机制研究进展 这包括对Tau 蛋白、?-淀粉样前体蛋白(?-APP)、?-，?- 和 ?-分泌酶及载脂蛋白 E (APOE) Tau 蛋白过度磷酸化，Tau蛋白就失去与微管结合的能力。异常的Tau 蛋白交叉联结，并在神经元中聚集 红色部分 = APP的跨膜区域 ?-APP能被分泌酶裂解，生成?淀粉样蛋白(?A) 正常情况下，形成40aa的蛋白（淀粉体） 而在AD中，则形成42aa有害的淀粉体 a-secretase cleavage site Presenelins (1 and 2) b-secretase cleavage site g-secretase cleavage site 40aa或42aa p3 出现异常时， ?-淀粉样前体蛋白的42aa片段颗粒能堆积在神经元间隙中，形成Alzheimer 病特异性的斑块 ?-淀粉样前体蛋白形成的斑块可以 中断 Ca++ 信号传递（意味细胞死亡 ？） 释放自由基，损害线粒体 激活免疫细胞，产生炎性反应，加重损害 主要治疗药物 一、 AChE抑制剂 二、 M受体激动药 三、 神经细胞生长因子(NGF)增强药 四、 代谢激活药 一、 AChE抑制剂 他克林（ Tacrine，Cognex?） 是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。 药理作用及机制 Tacrine具有高度脂溶性 极易透过血脑屏障 可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)? Ach? 还可直接激动M、N型受体 有证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺、5-HT、NMDA及生长抑素通路而发挥临床作用。 促进脑组织对葡萄糖的利用 改善学习记忆能力的降低 体内过程 他克林口服吸收迅速。生物利用度约17 %。食物可降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349 L。血浆蛋白结合率为55%。 他克林主要由细胞色素P450 1A2代谢。有与用药剂量有关的首过效应。 他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2 ~ 4小时。 不良反应 注意与西米替丁、氨茶碱的相互作用。 主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转氨酶ALT水平升高，故现已少用。 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。 美国自发性脑出血处理指南课件慢性鼻炎吃什么药好慢性鼻窦炎吃什中医中药治疗高血脂饮食保健资料子宫肌瘤合并胆囊炎围手术期护理中医药对冠心病稳定性心绞痛长期治疗价值 慢性单纯性苔藓痤疮白癜风教材课程 治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性、进行性的中枢神经 组织退行性变性而产生的疾病的总 称。主要疾病包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚。在众多有关假说中，下列假说受到广泛重视： 兴奋毒性(excitotoxicity) 细胞凋亡(apoptosis) 氧化应激(oxidative stress)等假说。 第一节 抗帕金森病药 历史 1817年，由英国人James Parkinson首次报道 1953年，确定病变部位在黑质和纹状体 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果 James C. Parkinson 律师 教父 演员 帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。 该病典型临床症状 静止震颤、肌肉僵直、运动迟