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批准立项年份 通过验收年份 上评估年份 免疫微环境与疾病教育部重点实验室 2017年工作报告 实验室主任： 依托单位名称： 2017年月  现代免疫学是生命科学中重要带头学科之一，其研究领域涉及生命的发生与发育、机体内外环境平衡、机体防御机制、肿瘤发生与发展、老化等重要生命科学问题，其学术成果既可满足现今重大医学需要，为肿瘤、器官移植、过敏性疾病、自身免疫性疾病及免疫缺陷病的诊断、治疗与预防提供重要的理论指导和技术支撑。在学术交流中进行人才培养优秀青年科学基金项目创新团队发展计划科技部国家重点研发计划实验室开放日优秀青年科学基金项目创新团队发展计划科技部国家重点研发计划1) 肿瘤和微环境之间的关系，以及如何诱导抗肿瘤反应，2) 肿瘤转移的机制研究, 3) 细胞因子与疾病的关系, 4) 抗肿瘤多肽的研究，包括从动物实验到临床研究。2017年姚智教授团队在高水平杂志发表了多篇SCI论文。国家科技重大新药创制项目支持的一种新型免疫多肽正在进行III期临床实验，有望获得我国具有自主知识产权的I类抗肿瘤新药证书。 石磊教授课题组研究发现，与染色体相似，中心体在每一个细胞周期中有且仅有一次精确复制，其异常扩增可以形成两个以上的中心体和纺锤体、严重扰乱有丝分裂过程，进而导致染色体分离错误和基因组不稳定性、促进肿瘤的发生发展。与尚永丰院士的合作发现蛋白质去泛素化酶USP9X是一个中心体蛋白，依赖其去泛素化酶活性稳定中心体蛋白CEP131，进而通过影响中心体复制重要因子CDK2的募集调节中心体的发生；同时证明USP9X与CEP131在乳腺癌中高表达，且二者的表达水平呈正相关并与乳腺癌进程正相关。进一步研究发现，USP9X介导的CEP131稳定性调控异常，可以导致中心体的异常扩增、染色体和基因组的不稳定性进而促进乳腺癌发生发展。该工作于2017年3月发表在Nature Communications。该研究所发现的去泛素化酶USP9X的中心体定位不仅拓展了对USP9X的空间定位和分子功能的认识，有助于理解中心体复制和稳态维持的分子机理，并且提示USP9X可能成为乳腺癌治疗的潜在干预靶点。 此外，课题组还围绕肿瘤基因组不稳定性的分子机制进行了系列探索。鉴定了一个蛋白质去泛素化酶分子USP52，它可以通过稳定组蛋白伴侣分子ASF1A促进乳腺癌细胞存活，并赋予了乳腺癌细胞抵抗DNA损伤的能力；另一个研究发现蛋白质去泛素化酶USP7是DNA双链断裂应答起始过程中的调控因子，它可以与MRN/MDC1形成复合物，通过调节MDC1的稳定性抵抗DNA损伤压力进而促进宫颈癌细胞的存活。 姚智教授团队还发现CD47蛋白在卵巢癌中高表达，与临床特征和预后不良有关。CD47抑制巨噬细胞对卵巢癌细胞的吞噬作用，通过mAb下调CD47或抑制CD47能够逆转CD47的负面作用。因此，CD47抗体治疗可能是治疗卵巢癌的有前途的策略。此外，发现葡萄糖转运蛋白GLUTs介导的正常细胞和恶性细胞之间的代谢差异，重点评价了氟取代的系列葡萄糖，甘露糖和半乳糖共轭（反式-R，R-环己烷-1,2-二胺）- 2-flouromalmalatoato铂（II）的选择性肿瘤靶向，为Warburg效应靶向抗癌药物设计提供了理论基础。并从肝癌组织和SK-Hep-1细胞中分离出具有癌症干细胞样特性的CD13+CD44+球细胞（SCs），发现SC中的生长分化因子15（GDF15）显著增加，提示CD13+CD44+SC可能代表LCSCs的一个子集，GDF15通过激活AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路促进SCs的生长和转移。 洪伟教授课题组2017年7月在Nature Communications报道了肝脏特异性表达的lncRNA-LFAR1在肝纤维化发生发展中的作用和相关机制。肝纤维化是一种发病率与死亡率都很高的疾病，研究表明由不同因素导致的肝细胞损伤及凋亡坏死；肝星状细胞激活并产生大量ECM沉积于细胞外引起肝功能受损是肝纤维化发生的病理过程。目前缺乏肝纤维化的早期诊断方法和有效的治疗靶点，因此寻找有效阻止或逆转肝纤维化的新治疗方法成为当务之急。近年来随着对非编码RNAs的深入研究，揭示了长非编码RNAs（lncRNAs）具有重要的生物学功能并与人类疾病的发生发展密切相关。该课题组通过构建小鼠肝纤维化模型，用纤维化肝组织通过基因芯片筛选出一个在肝脏内特异性表达的lncRNA，并命名为Liver fibrosis associated lncRNA1 (lnc-LFAR1)。细胞水平研究表明，lnc-LFAR1一方面通过上调α-SMA, Collagens, TGFβ, CTGF, TGFβR1, MMPs等基因的表达促进肝星状细胞激活；另一方面介导TGFβ诱导的肝细胞的凋亡从而