细胞的程序性死亡及衰老.pptVIP

我们能长生不老吗？ 即使人类不能永生，却可以让年轻的时间更长一些 变老和心脏病或者癌症一样，也是需要治疗的疾病  细胞的程序性死亡和衰老 程序性细胞死亡 概念 严格讲，在没有外界因素影响的条件下，细胞内某种遗传机制决定的“死亡程序”控制的自发的生理性死亡。 广义上，包括凋亡、坏死、自噬。 概念 经典的如：蝌蚪变青蛙、胚胎发育中手指的形成、T细胞的选择性克隆、红细胞等各种组织细胞的更新；广义的如病毒感染的细胞的凋亡。 蝌蚪变青蛙照片 程序性细胞死亡 凋亡细胞的生化特征 ①胞浆内Ca2+浓度升高。 ②胞内活性氧增多。 ③质膜通透性变大。 ④DNA内切酶活性升高，双链DNA在核小 体之间切断，形成180~200bp整数倍的片段。 ⑤Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。 Contrast of Apoptosis and necrosis 凋亡的检测 显微形态观察 染色与否 Ladder电泳 Tunel 电泳 彗星电泳 流式细胞术 程序性细胞死亡 凋亡的诱因 正常生理因子（激素、细胞生长因子等）的变化 射线、温度刺激、氧化损伤、细胞毒素、钙离子载体等。 凋亡的分子机制 Caspase途径 线粒体途径 Caspases家族简介 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶类。 迄今为止共发现15个家族成员，分别定名为Caspase1-15。 以无活性的Pro-Caspases形式存在。 在凋亡过程中各有分工：起始者和执行者。 Bcl-2家族简介 全称B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白 通过改变线粒体外膜通透性发挥作用 部分促凋亡（Bak 、Bax、 Bad、 Bid ），部分抑制凋亡（ Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w）。 生死抉择：凋亡的调控 Caspase抑制因子（IAP) Caspase激活因子（Smac/DIABLO、Omi/HtrA2） 存活转录因子 NF-κB 凋亡转录因子p53 NF-κB 与p53 细胞衰老 概述 细胞衰老的分子机制 减缓衰老 概念 细胞衰老（cell aging，cell senescence）通常指复制衰老（replicativesenescence,RS）,即正常细胞在进行有限次的分裂后，便不再分裂，同时细胞形态和生理代谢活动发生显著改变。 Hayflick界限。 形态学改变 核膜内折，染色质固缩 细胞膜流动性减弱， “脆性”增加，功能减弱 线粒体数目减少，体积增大，膜破坏和释出 内质网数量减少，核糖体脱离，排列无序 致密体出现 细胞衰老的研究指标 生长因子不可逆转 ?-半乳糖苷酶的活化 细胞衰老的分子机制 程序控制 差误积累 程序控制学说 程序控制（programmed senescence）生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结果。 代表学说：基因调节学说、生物钟学说、端粒学说等。 差误积累学说 1复制、转录过程本身存在差错概率 2代谢废物积累 3环境因素导致的损伤（突变、酶失活、电解质紊乱、细胞膜受损） 修复机制不能完全纠正，不良效应随时间积累而趋于严重。 重点简介 端粒学说 胁迫诱导的早熟性衰老 端粒学说 概念：复制次数的增加伴随着端粒的缩短，后者作为一个启动信号启动下游衰老程序。 下游分子p53、p21、 p16、CDK、Rb 端粒酶 染色体复制的末端问题 端粒酶是RNA与蛋白的复合体，它以自身RNA为模板逆转录合成端粒重复序列，并添加到染色体3’末端以延伸端粒。 胁迫诱导的早熟性衰老 过量的氧、乙醇、离子辐射和丝裂霉素C等。 下游通路：同样涉及p53-p21及p16途径 细胞衰老与个体衰老 联系：个体的衰老必然是细胞衰老的整体表现 差异：体内、外实验结果常存在差异。 减缓衰老 药物：环境因素 滋补类药物 生理：饮食、睡眠、运动 心理：平和 神经内分泌轴 Caspase 的 活 化 与 执 行 ： 级联反应 2、8、9、10、11 3、6、7 细 胞 凋 亡 信 号 通 路 FasL Fas DR家族、Bcl-2家族、Apaf-1及PIP3 作用于IAP及Bcl-2家族 DNA损伤或细胞异常生长时被激活 与IκB(抑制因子)结合在一起以无活性形式存在，受细胞生长因子的作用而激活 促凋亡 抑制凋亡 P53 NF-κ 细 胞 凋 亡 信 号 通 路 调节因子 调节因子 细胞来源 人胚肺成纤维细胞 中年人成 纤维细胞 老年人成 纤维细胞 可增殖 代数 40-60 20 2