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PAGE PAGE 143 第一章 门静脉高压症的病因与发病机制 第一节 门静脉高压症发生机制研究进展 消化内科 吴金明 门静脉高压症（portal hypertesion;PHT）是临床常见的综合病征。正常门静脉压力一般为5-10mmHg，如果禁食平卧时门静脉压力大于11mmHg或肝静脉压力梯度超过5mmHg 即可认为存在门静脉高压。如果脾内压大于15mmHg，亦可确定存在门静脉高压。长期以来，关于PHT的发生机制，由于研究年代不同，先后提出两种不同学说，即“后向血流”学说和“前向血流”学说。本文对以上发生机制作一综述。 一、“后向血流”学说 ——门静脉阻力增加。 1945年Whipple首先提出“后向血流”学说认为：门静脉压力（Ppv）的主要决定因素是门脉血管阻力（Rpv），门脉高压的形成是由于Rpv增加的结果，导致门脉系统被动充血。 门脉血流所受到血管高阻力可发生在肝前（门静脉主干及其属支）、肝后（肝静脉及下腔静脉），但最主要和常见的是发生在肝内。各种急慢性肝病时，无论其病因和发病机制如何，不管其组织结构和功能发生什么变化，共同的基本病理特征之一是肝脏血液循环障碍，且其严重程度和持续时间往往决定病情的发生和发展。 （一）肝内血液循环障碍 1．肝内血管间隙缩小 ：从急性肝炎到肝硬化，随着病情发展，肝静脉压力梯度（HVPG）逐渐上升，在组织学可以检出肝硬化之前，门脉高压就已经存在。研究证实，急性肝炎时， 的高低与肝窦塌陷面积和胶原纤维密度呈显著正相关；慢性活动性肝炎和肝硬化时，HVPG 升高与肝细胞体积增大呈显著正相关；Orrago等发现酒精性肝硬化患者的肝内压与Disse 间隙胶原含量呈极显著相关。上述研究表明，Disse间隙胶原化和肝细胞体积增大，是造成肝内血管间隙缩小的主要原因。 2．肝窦毛细血管化：正常情况下，肝窦内皮是一种无基底膜的多孔结构，肝窦与肝细胞之间仅仅相隔一个无结构的Disse间隙。因而，肝窦血管阻力极低，物质交换十分方便。各种肝损害时，由于转化生长因子（TGF1）等胶原刺激因子的作用，Disse间隙中的贮脂细胞转变为纤维母细胞，后者分泌大量胶原蛋白沉积于此，致Disse间隙胶原化；同时，胶原亦沉积于血管内皮，形成基底膜，封闭内皮小孔，使内皮去窗孔化，从而使肝窦毛细血管化。两者一方面显著增加肝内血管阻力，导致门脉高压，另一方面在肝窦和肝细胞之间形成弥散滤过屏障，妨碍物质交换。 3．肝内血液分流：血管铸型研究见肝硬化时肝内血管形态广泛畸变。此时，再生结节内的血液供应主要来自内静脉，而不是肝动脉。在纤维间隔和再生结节内，各种血管可出现多种吻合，其中主要是肝动脉-门静脉和门静脉-肝静脉分流。肝内血液分流可对门静脉高压产生两方面的影响：吻合支本身即可增加肝内血管阻力，更重要的是减少灌注肝细胞的血流量，加重肝细胞的损害而升高Rpv。 4．肝内流出道梗阻：在早期研究中，一般认为Rpv的增加是肝后性的，是由于再生结节压迫肝静脉小支所致。现在认为，血流阻力增加的主要部位是肝窦。研究表明：小结节肝硬化时Ppv和肝静脉锲压(WHVP)相等,梗阻部位在肝窦。而在大结节性肝硬化，往往Ppv大于WHVP，提示有窦后因素参与Rpv的升高。在胆管结扎肝硬化犬的肝血管铸型研究中发现，动物肝脏不仅门静脉有大量迂曲扩张及分流形成，而且肝静脉也可见到类似变化。也有研究证实，心源性肝硬化全部有肝内血栓形成，其他类型肝硬化也存在肝静脉广泛血栓形成。由此可见，肝硬化时由于炎症、再生结节和纤维化等所致血管床畸形及受压，产生门静脉和肝静脉分支血栓性阻塞和引起肝内流出道梗阻，对升高门静脉阻力亦起了重要作用。 　５．肝内血管收缩： （１）循环及肝内缩血管物质水平升高：肝硬化动物及患者循环血中缩血管物质水平显著升高均可引起肝内血管收缩。具有强烈缩血管活性的　　则在肝静脉内水平显著升高，且与肝静脉压力梯度呈显著正相关；肝硬化时肝外组织（肺、肾、主动脉）ET-1水平和ET-1mRNA表达与对照组相似，肝细胞内ET-1水平和ET-1mRNA表达却显著提高，尤其是肝内贮脂细胞和肝窦内皮细胞上常有ET-1mRNA的过度表达。ET-1的主要结合部位位于贮脂细胞、肝窦内皮细胞、门静脉和中央静脉的内皮细胞。由此可见，肝内高水平的ET-1　　　可以引起肌成纤维细胞、肝窦、门静脉及中央静脉的收缩，造成肝内血液循环障碍。 （２）肌成纤维细胞增生：肌成纤维细胞的形态结构介于平滑肌和成纤维细胞之间，由活化的贮脂细胞转化而来，具有平滑肌细胞的特性。急慢性肝损害时，被激活的单核巨噬细胞等合成及分泌大量TGF 1,后者激活贮脂细胞，使之转化为肌成纤维细胞，并自分泌大量TGF 1,使其周而复始地活化及增殖。因而，在肝硬化时，可见肌成纤