HE4与ROMA在卵巢癌诊治中研究分析.docVIP

HE4与ROMA在卵巢癌诊治中研究分析 　　摘要：CA125是监测卵巢癌经典的肿瘤标记物，但因特异性及敏感度较低限制了其在卵巢癌诊断的应用。新型肿瘤标志物人附睾蛋白4作为一种新型卵巢癌标志物，在特异度及敏感度的表现上均明显优于CA125。同时将其与CA125联合使用并结合是否绝经得出的卵巢癌的预测风险评估模型作为系数指数具有更高的灵敏度和特异性，在卵巢癌诊断和治疗中有重要的应用。 　　关键词：卵巢肿瘤；HE4；ROMA 　　目前，CA125是检测卵巢癌经典的肿瘤标记物，但因其在宫颈癌、子宫内膜异位症、盆腔炎等多种肿瘤及非恶性疾病和生理情况中均可升高，有研究发现只有50%的早期患者CA125水平升高，特异度不高，容易受到良性疾病的干扰，敏感度较低无法早期判断卵巢癌，受绝经与否的影响等均限制了CA125在卵巢癌早期诊断的应用。近年来，随着对卵巢癌发病机制的深入研究发现人附睾蛋白-4（HE4）作为一种新型卵巢癌标志物，在特异度及敏感度的表现上均明显高于CA125。同时将其与CA125联合使用并结合是否绝经得出的卵巢癌的预测风险评估模型（ROMA）作为系数指数具有更高的灵敏度和特异性，在卵巢癌诊断和治疗中有重要的应用。 　　1 HE4 　　1.1 HE4结构及在组织中表达 HE4基因是Karlan BY等在人附睾远端上皮细胞中提取的一种WFDC2基因的表达产物，其基因定位于人染色体20q12-q13.1，全长约12 kbp左右，由5个外显子和4个内含子组成，是一种乳酸型蛋白质。HellstromI等[1]研究发现HE4编码的分泌蛋白质与细胞外蛋白质酶抑制剂有很高的同源性，且在男性生殖系统上皮细胞的内质网中合成，推测其可能在精子成熟的过程中有重要作用，可以插入到蛋白酶活性结构区而达到抑制蛋白酶的作用。 　　HE4生理情况下主要在人类附睾上皮及呼吸系统中表达，以气管和唾液腺中表达最高[1-2]，正常卵巢组织和癌旁组织中不表达或低表达，其在卵巢癌中过度表达，尤其在浆液性卵巢癌和子宫内膜癌中高表达，被认为是诊断卵巢癌的血清学标志。Havrilesky等[3]分别检测133例Ⅰ-Ⅲ期和67例Ⅳ期卵巢癌患者以及395例健康志愿者血清HE4、Glycodelin、基质金属蛋白酶7（MMP7）、SLPI、人尿激酶型血浆酶原激活因子、黏蛋白1（MUC1）、抑制素A、纤溶酶原激活物抑制剂1，PAI-1）和CA125的水平，结果发现HE4在Ⅰ-Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者中的敏感度分别为62.4%～82.7%和74.6%～92.5%，其特异度分别为86.3%和96.0%，均优于上述任何一项血清标志物。 　　1.2 HE4在卵巢癌诊断及治疗中的应用 　　1.2.1 HE4在卵巢癌诊断中应用 卵巢癌的早期诊断主要是阴道超声联合CA125水平检测，早期只有50%的患者出现CA125水平升高，特异性较低。而HE4是一种特异性高的新型卵巢癌标记物，AnastasiE等[4]研究了165例卵巢上皮癌患者，对其血清标本进行分析发现，在诊断中CA125的灵敏度和特异度分别为90%和70%，而HE4的灵敏度和特异度分别为87%和100%。 　　1.2.2 HE4用于鉴别良恶性卵巢病变 另外，有研究发现，HE4比CA125更能具体和准确的鉴别良恶性卵巢病变。Moore等[9]研究发现用单一肿瘤标记物鉴别卵巢肿块的良恶性时，特异度定为95%前提下，HE4灵敏度高；尤其在Ⅰ期卵巢癌，HE4灵敏度为45.9%，优于CA125的15.1%；而两者联合检测灵敏度最高，为76.4%。Hellstrom等通过酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测37例卵巢癌患者、19例良性卵巢疾病患者和65例健康妇女的血清HE4和CA125的水平。以健康妇女为对照，二者的敏感度无明显差异；以良性卵巢疾病患者为对照，在100%高特异度时，HE4的敏感度（60%）明显高于CA125的敏感度（13%），表明HE4在卵巢良、恶性肿瘤的鉴别诊断方面其假阳性率要低于CA125。综上，HE4是鉴别卵巢癌尤其是Ⅰ期卵巢癌灵敏度最高的肿瘤标记物，为HE4早期预测卵巢癌提供了依据。 　　1.2.3术前检测HE4可用于评价卵巢癌的预后 有研究表明HE4水平不受月经周期影响，也就是说，类似的水平浓度在月经期，增殖期和分泌期是无变化的；激素避孕对血清HE4水平没有影响。TrudeD等[5]研究发现通过术前检测患者的HE4水平可以用于评价卵巢癌的预后，此外，XuL等研究证实术前检测血清HE4水平可以预测卵巢癌患者肿瘤细胞减灭术的可能性，或者联合检测CA125，可以预测基于铂类化疗的无病生存率及总生存率[6]。同时，在新辅助化疗过程中HE4水平也能相应降低[7-8]。 　　2 ROMA 　　2.1 ROMA法则 临床