SDF―1CXCR4轴在骨髓间充质干细胞研究中作用.docVIP

SDF―1CXCR4轴在骨髓间充质干细胞研究中作用 　　【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）05-3313-02 　　1 简介 　　早期在骨髓中发现存在少量非造血干细胞的多能干细胞[1]。这就是后来命名的间充质干细胞（MSC），对其的研究不仅仅集中在研究该细胞的生理学特性，同时集中在以MSC为基础的临床治疗方案设计上。至今已有近400个MSC为基础的临床注册实验研究治疗多种疾病。最早发现的MSC是从骨髓提取的，但是后来研究发现在很多组织都可以提取MSC，包括胎盘，脐带，脐带血、脂肪等部分[2， 3]。由于缺乏特异性标记或表面分子，这些MSC只是被定义为：具有贴壁生长特性，表面表达CD73， CD90， 和CD105，但一般不表达 CD34， CD45， CD14，和HLA-DR，同时具有定向分化成脂肪、成软骨、成骨特性的一组细胞[4]。尽管从不同组织提取的MSC具有相似的表型和细胞特性，但是研究显示，其细胞活性、募集和归巢能力是明显不同的[5， 6]。由于胚胎干细胞、脐带血干细胞存在很多伦理问题及政策性限制。所以骨髓和脂肪来源的MSC研究和应用最多。 　　由于人体各器官总是在不可避免的经历很多损伤，组织修复是人体保持器完整性和功能的基本技能。损伤后早期，多种炎症细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞聚集到损伤部位，分泌很多细胞因子和生长因子，召集其它细胞继续向组织或血中聚集而修复损伤或对抗炎症。内源性的MSC被活化并被激活后形成细胞池，继而趋化到损伤部位促进组织修复或对抗感染[7] ，或者产生许多细胞因子促进自身复制以及组织修复[8]。但在很多情况下，如年老，严重损伤时，内源性MSC对细胞损伤信号的应答反应是明显不足。在一些糖尿病患者、放化疗患者、免疫系统受抑制患者，如器官移植术后患者也都明显衰减[9]。所以，外源性MSC势在必行。而MSC的输注方式以及其安全有效管理是其干细胞治疗能否成功的关键。尽管MSC自身具有通过趋化作用，向损伤部位、感染部位聚集的特性。但实际上，研究发现很多外源性输注的MSC因未能归巢到目的器官而使基础和临床实验中的治疗效果下降[10]。许多研究表明，趋化因子基质细胞源性因子1（SDF-1）是MSC向损伤器官、炎症组织特异性归巢的关键分子，通过这些细胞表面表达的趋化因子受体4（CXCR4）相关引导而起趋化归巢作用[11]。 　　2 外源性MSC的管理 　　局部注射MSC在很多疾病治疗中取得良好效果，如关节内注射自体MSC治疗慢性膝关节炎[12]。心肌内直接注射MSC治疗冠心病或顽固性心绞痛等缺血性心脏病已取得良好效果，但是这可能引起心律不齐的风险[13]。全身给外源性MSC的方式可以最低限度的减少侵入性操作，同时可以输注更多的经体外扩增的细胞，可以像血液中提供养料和氧气一样提供循环MSC。而且全身给药还可以更好地发挥MSC的免疫调节。即使归巢到靶器官的比率不高，静脉输注MSC治疗很多疾病都取得良好效果。成骨不全患儿输注MSC后，即使在归巢不足1%的情况下，疾病好转能够达到60-94%[14]。急性心肌梗塞大鼠模型建模3小时内静脉输注MSC后可明显减少梗塞面积和促进1个月后的左室功能恢复。然而，对局部器官的修复，归巢细胞数量与修复效果还是密切相关的，但输注的MSC大部分在肺和肝脏等器官内浪费掉了[15]。在初级毛细血管网也有很多被过滤掉而影响归巢[16]。 　　3 趋化因子促进MSC向损伤部位迁移 　　MSC的募集依靠趋化因子受体、活性脂[17]、补体系统[18]、微泡[19]等许多细胞通路参与调解，而SDF-1/CXCR4轴是最主要的。SDF-1指引表达CXCR4的目的细胞在体内迁移。因此，损伤部位的SDF-1增多促使循环中CXCR4阳性的细胞迁移[20]。CXCR7是另一种趋化因子受体，与SDF-1的亲和力也很高。然而，SDF-1激活CXCR7后并未引起细胞的趋化现象[21]，说明CXCR7调节的是其它作用。烧伤创面愈合、心肌梗塞的恢复研究都得到同样结果。总之，缺血、炎症或损伤部位局部产生的SDF-1与MSC表面表达的CXCR4在细胞迁移过程中起到关键作用。然而，体外培养过程中，MSC表面的CXCR4会逐渐表达下降，而对迁移信号的反应能力会下降[22]。所以增加MSC表面CXCR4的表达至关重要。 　　4 输注前的预处理可以增强MSC迁移能力 　　输注前的预处理，用缺氧预处理等物理方式[23]，细胞修饰方式[24]，可以增加MSC高表达CXCR4，而使得归巢能力和存活能力。胰岛素样生长因子1（IGF-1）预处理可以增强MSC内的CXCR4表达，而促进其归巢能力并促进急性肾损伤后的肾脏功能恢复。而阻断CXCR4可以抵消IGF-1的预处理效应[