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丝素蛋白材料在癌症治疗上的研究进展 　　摘要：丝素蛋白材料因其具有优良的机械性能、生物相容性和生物降解性等性能，已经从纺织材料逐渐转变为具有多种功能的普适性生物材料。通过温和的方式，丝素蛋白可制备成颗粒、薄膜、多孔支架以及凝胶等多种形态，使得丝蛋白能够满足生物医用材料的不同需要，已被广泛应用于生物医学领域。本文从作为瘤内载药系统，静脉注射载药系统，以及三维支架癌症模型，对丝素蛋白材料在癌症治疗中的研究进行了综合论述。 　　关键词：生物材料；丝素蛋白；癌症治疗 　　0 引言 　　蚕丝蛋白是由家蚕腺体合成并分泌的一种天然高分子蛋白质。蚕丝蛋白主要由丝素以及包裹丝素的丝胶组成。丝胶蛋白大约占蚕丝蛋白的25～30%，是一种天然的粘合剂[1]。丝胶蛋白会引起免疫反应，所以应在煮沸的碱溶液中将其除去[2]。丝素由重链（分子量约为390 kDa）、轻链（分子量约为26 kDa）和糖蛋白P25以摩尔比6∶6∶1组成，重链与轻链以二硫键连接。丝素蛋白是一种模块型聚合物，它是由丰富的亲水性片段连接着的疏水性β-折叠片段组成。其中亲水性的链状片段主要为无规卷曲和α-螺旋结构，其赋予了丝素蛋白柔软、有弹性等特点。而构成结晶区的疏水性β-折叠片段使得蚕丝蛋白具有较高的强度和韧性，保证了丝素蛋白材料具有较强的机械性能[1，3]。除了较好的机械性能外，丝素蛋白材料还具有良好的生物相容性和生物降解性[1]。丝素蛋白已经被组装成不同形式的材料，这使得这种生物聚合物能从传统的纺织行业过渡到广泛的生物医学行业。以上这些优势，使得丝素蛋白在生物医学领域，尤其是组织工程，药物运载系统以及疾病治疗领域具有巨大的应用价值。 　　1 蚕丝蛋白材料在癌症治疗上的应用 　　抗癌药物的绝大多数是难溶于水的，因此，能够结合和释放这些药物的生物运载材料将提高药物的生物利用度，并有助于更好的治疗效果。丝素蛋白已被加工成薄膜[4， 5]，水凝胶[6]，涂层[7]，丝素棒[8]，微球和纳米颗粒[9， 10]，以及3D支架[11， 12]等参与到癌症治疗的研究中。 　　1.1 瘤内运载体系 　　瘤内运载体系是利用生物运载工具，将抗癌药物固定在癌症病灶处，使抗癌药物直接作用于肿瘤处，从而提高药物的利用率，同时减小药物对体内正常组织的毒性。 　　首先通过研究丝素蛋白对阿霉素的亲和作用，发现通过调控丝素蛋白的结晶度（β-折叠），可以控制阿霉素的释放速率。既可以实现突释，又可以持续释放长达4周以上。然后将装载阿霉素的丝素蛋白膜直接作用于小鼠体内异种移植的人乳腺肿瘤部位。发现相比于静脉注射的同等剂量的阿霉素，装载在可溶或稳定丝素蛋白膜内的阿霉素都具有更好的抗肿瘤反应。另外还发现，稳定的丝素蛋白膜装载的阿霉素除了能抑制原始肿瘤细胞的生长外，还能减少肿瘤的扩散转移。而且通过尸检发现，植入的丝素蛋白膜并未产生全身毒性[4]。 　　装载阿霉素的丝素蛋白水凝胶是通过混有阿霉素的丝素蛋白溶液在温和的水环境下自组装形成的。该水凝胶能持续释放阿霉素达到4周以上，而且其形态保持稳定，无膨胀现象。在治疗小鼠内异种移植的人体乳腺癌上，与全身注射阿霉素相比，装载阿霉素的丝素蛋白水凝胶能表现出更高的抗肿瘤反应，减少原发性肿瘤的增长。而且，注射至小鼠体内的载药水凝胶还能有效降低肿瘤的扩散转移，耐受性良好[5]。 　　丝素棒是另一种能有效持续释放水溶性差抗癌药的瘤内运载系统。丝素棒的制备过程分为三步。（1）将含有丰富无规卷曲结构的再生丝素蛋白溶液通过薄膜纺技术，制备成具有尺寸可调控性，膜形态统一，而且富含Silk II结构的管状膜。（2）将药物粉末装载到底部被夹紧的膨胀丝素管中。（3）将丝素管被夹紧的两端通过浸渍涂层封口。将抗癌药阿那曲唑装载到丝素棒中，以研究丝素棒作为药物运载体系的缓释作用。通过液相色谱-质谱联用仪分析了体外和体内药代动力学，发现丝素棒能保持零级释放长达91天。在体外和体内释放中，都可以通过调控丝素棒的尺寸控制阿那曲唑的释放速率。而且通过体内实验发现，丝素棒具有良好的生物相容性，而且在小鼠体内能保持结构稳定达6个月。因此丝素棒可以作为优良的抗乳腺癌药物的持续释放运载体系[7]。 　　1.2 静脉注射运载体系 　　丝素蛋白材料除了以上作为瘤内药物运载体系外，还能被制成静脉注射的抗癌药物装载体系。注射运载体系一般能靶向进入肿瘤部位，并且实现在血液中较少释放，而在肿瘤部位聚集并释放抗癌药物。采用注射体系能避免手术，减轻病患痛苦，而且降低治疗成本。 　　将丝素蛋白滴入到丙酮中，能得到尺寸均一的纳米颗粒（直径约98 nm），微球表面带负电荷。装载阿霉素的丝素蛋白纳米颗粒表现出pH依赖的释放性能，在pH 4.5条件下，阿霉素迅速释放，而在pH 7.4条件下，阿霉素释放缓慢。在人体乳腺癌细胞体外研