抗结核抗生素主要的合成抗结核药异烟肼乙胺丁醇对氨基水杨酸吡嗪.PPT

第二节 抗结核药物 结核病治疗进展 20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、多吸新鲜空气、增加营养提高抵抗力的卫生营养疗法。但由于当时缺乏有效的抗结核杆菌药物，其治疗受到了很大的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。 30～50年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞）促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。 50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核杆菌药物的出现，取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。 但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的发展以及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。 抗结核药物分类 化学治疗药（合成抗结核药） 抗结核抗生素 主要的合成抗结核药 异烟肼 乙胺丁醇 对氨基水杨酸 吡嗪酰胺 乙硫异烟胺 主要的抗结核抗生素 氨基糖苷类抗生素 利福霉素类抗生素 环丝氨酸 卷曲霉素 合成抗结核药物 异烟肼 Isoniazid 雷米封 发现 在合成具有-NH-CH＝S（硫氨）基团的化合物的研究中，得到具有抗结核活性的药物——氨硫脲 发现 中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用 异烟肼成为抗结核的首选药物 作用机理 异烟肼在体内被代谢为异烟酸，异烟酸作为烟酸的拮抗剂代替烟酸而导致细菌正常的氧化还原反应不能发生（发生需要NAD的参与）。 NAD：烟酸腺嘌呤二核苷酸辅酶，又称为辅酶I，可参与组织代谢、呼吸等氧化过程，是重要的生理物质，NAD的合成需要烟酸的参与。 作用机理之二 通过阻断去饱和酶的作用，破坏细菌细胞壁 ——异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成从而抑制细菌细胞壁的合成。说明了异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性 理化性质 与金属离子络合 稳定性 碱性液中分解 还原性 与金属离子络合 与铜离子 ——酸性条件成一分子螯合物，呈红色 ——pH7.5时，成两分子螯合物 稳定性 由于可以和金属离子络合，则金属离子的存在可使异烟肼变质（络合物） ——配制时，应避免与金属器皿接触 本品受光、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼 ——游离肼有毒性，故变质后不可药用。应避光保存 碱性溶液中 还原性 肼具有还原性，易被弱氧化剂氧化生成异烟酸，可与硝酸银作用，被氧化为异烟酸 吸收 口服迅速被吸收 应饭前使用：食物会干扰吸收 异烟肼的体内代谢 异烟肼的体内代谢 主要代谢物为N-乙酰异烟肼 ——N-乙酰异烟肼的活性仅1％ 乙酰化速度有个体差异性 ——取决于乙酰化酶的个体差异，对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量 N-乙酰异烟肼可水解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼具有肝毒性 合成 异烟肼的构效关系 异烟肼的衍生物（前药） 这些衍生物的抗结核作用与异烟肼相似，但由于前药修饰的影响，在体内代谢中不会水解出乙酰肼，故无肝毒性。 临床应用 对结核杆菌有抑制杀灭的作用 ——各类活动型结核病 ——特别适合于结核性脑膜炎 盐酸乙胺丁醇Ethambutol hydrochloride 运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。对盐酸乙胺丁醇进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。 鉴别:在NaOH溶液中与CuSO4试液反应,生成深蓝色络合物 代谢:羟基氧化为醛，进一步氧化为酸。24小时内口服量一半以上以原形由尿排出。 用途:治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核,多与异烟肼，链霉素合用。 对氨基水杨酸 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸 从代谢拮抗学说出发，于1946年发现与苯甲酸或水杨酸结构相似的对氨基水杨酸（PAS）对结核杆菌有竞争性抑制作用 作用机制 由于结构相似性，可与水杨酸或苯甲酸竞争结核杆菌的二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，致使结核杆菌不能生长和繁殖。 对氨基水杨酸曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值, 已被乙胺丁醇、利福平所取代, 目前对氨基水杨酸单独仅作为二线抗结核药物使用。 优点：当对氨基水杨酸与异烟肼共同服用时，能减少异烟肼的乙酰化，这样可增加异烟肼在血浆中的水平和减少肝毒性，尤其对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将对氨基水杨酸和异烟肼制成复合物。即为帕司烟肼。 吡嗪酰胺 (Pyrazinamide) 在研究烟酸时发现的抗