氟康唑伊曲康唑.PPT

* 抗真菌药物概述 传统抗真菌药物 * 碘类: 碘、碘化钾、碘氢苯炔醚、聚维酮碘 酸类: 水杨酸、苯甲酸、十一烯酸、冰醋酸、乳酸 染料类: 结晶紫 其它：大蒜新素、土槿皮、紫草、高锰酸钾、发癣退、硫磺、硫代硫酸钠、吡硫锌和硫化硒 * 化学合成类抗真菌药物 咪唑类: 酮康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、舍他康唑和联苯苄唑 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏力康唑 丙烯胺类: 萘替芬、特比萘芬和布替萘芬 硫脲类: 托西拉酯、硫双萘酯和利拉萘酯 吗啉类：阿莫罗芬 其 它: 氟胞嘧啶、环吡酮 * 通过破坏真菌细胞膜抗真菌 通过对真菌细胞壁的损害作用抗真菌 影响真菌核酸合成和功能 其它作用机理 抗真菌机理尚不明确 抗真菌药物的作用机制 * 阻断真菌细胞膜合成的靶点 乙酰辅酶A →甲基戊酸 →角鲨烯 →羊毛甾醇 →14-去甲基羊毛甾醇 →麦角固醇 * 角鲨烯环氧化酶(A靶点) 是丙烯胺类和硫脲类药物的作用位点 通过膜麦角固醇生物合成受抑、缺陷, 发挥抑菌作用; 通过角鲨烯的聚集, 脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内, 发挥杀菌作用 口服特比萘芬不会影响人类和其它哺乳类动物胆固醇的合成 对皮肤癣菌杀菌力强，对酵母菌呈抑菌作用 外用穿透角质层及甲板的能力较强，且具有抑制炎性介质的作用，抗炎作用强 广泛用于治疗浅部真菌感染 * 细胞色素P450固醇合成酶(B靶点) 是咪唑类和三唑类药物作用的位点 靶酶为羊毛甾醇的C-14去甲基化酶 细胞色素P450是真菌微粒体中的成分，其中14-去甲基酶活性最高，是麦角固醇生成中不可缺少的中间合成酶，底物是羊毛甾醇，产物是14-去甲基羊毛甾醇 唑类药物对此酶均有较强的亲和性，能抑制酶的催化活性。氟康唑和伊曲康唑对细胞色素P450的亲和力比酮康唑强 * 14位还原酶和7，8位异构酶(C靶点) 吗啉类药物作用位点 可同时抑制次麦角固醇转化为麦角固醇中的两个关键酶，即14位还原酶和7,8位异构酶，使次麦角固醇堆积于真菌胞膜中，而麦角固醇大量减少，终致胞膜结构和功能受损，真菌死亡 对皮肤癣菌及双相真菌高度抑菌，对曲霉需高浓度才有抑菌作用 有强大的角质渗透力 * 其它破坏膜结构功能的机制 ——两性霉素B 麦角固醇是真菌细胞膜特有的脂质 胆固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分 两性霉素B均能结合到这两种膜脂质上，破坏其结构，干扰膜的功能，细胞受损死亡 广谱抗菌，且作用强 毒副作用亦强 * 伊曲康唑(Itraconazole) 广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性 除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗 有口服胶囊、溶液和静脉注射液 * 伊曲康唑(Itraconazole) 胶囊制剂口服吸收约55%，与食物同时服用可以促进其吸收 口服溶液空腹服用较餐后服用的生物利用度高，因此，口服液最好在空腹时服用 血药浓度升高与剂量增加不成正比 蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有0.2%不结合 * 伊曲康唑(Itraconazole) 亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中 在脑脊液和唾液中含少量或不含药物 在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高 在皮肤和毛发中，药物可保持抑菌浓度达4周以上，而在甲中，疗程完成后，可保持较高浓度达6～9个月 通过肝脏代谢，代谢产物50%从粪便排出，35%从尿中排出 * 伊曲康唑(Itraconazole) 可用于治疗浅部真菌病及一些深部真菌病，如着色芽生菌病、孢子丝菌病和某些暗色丝孢霉病 无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病 也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病 维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发 还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和念珠菌感染 对胶囊制剂疗效不好者，可改用口服溶液制剂 * 伊曲康唑(Itraconazole) 不良反应总发生率约7%左右 最常见的不良反应为胃肠道反应包括： 恶心、腹痛、腹泻、消化不良、腹胀等 其次为皮肤反应，包括： 皮疹、瘙痒、荨麻疹 严重的皮肤反应罕见，包括： - Stevens-Johnson综合征 - 急性泛发性发疹性脓疱病 - 紫癜性皮疹 * 伊曲康唑(Itraconazole) CNS症状主要是头痛（2.1%） 还有头晕、疲劳、嗜睡、震颤和眩晕 当治疗SFI时可有幻觉、神经病变和神经毒性 其他罕见不良反应有 - 血清病样反应 - 超敏反应 * 伊曲康唑(Itraconazole) 在600mg/d剂量、长疗程时可发生 血 液 学: 中性粒