药物化学教学教材抗肿瘤药.pptVIP

第七章 抗肿瘤药;化学因素 多环性碳氢化合物：如煤焦油、沥青、粗石蜡、杂酚油、蒽油等，这些物质中含有苯并芘，芳香族化合物，它们是重要的致癌物质，主要存在于熏烤食品、汽车尾气和烟草中。 染料：如偶氮染料、乙苯胺、联苯胺等，均有较强的致癌作用。 亚硝胺：大量存在于油炸、熏烤和腌制食品中，是消化系统癌症的重要致癌物质。 其它无机物：如砷、铬、镍等及其化合物，以及石棉均有致癌作用。;物理因素 紫外线：人体体表长期接受阳光（紫外线）照射后，可以引起皮肤癌。 放射性物质：放射性致癌物质的致癌作用，最明显的例子是日本长崎、广岛两地的原子弹受害者，白血病和皮肤癌的发病率明显地高于其它地区。实验证明，一次大剂量放射线照射后，常可诱发白血病。长期小剂量放射后，常可诱发肝癌、肺癌、乳腺癌以及其它软组织的恶性肿瘤。;生物因素 病毒：如单纯疱疹病毒Ⅱ型与子宫颈癌有关，其致癌机理是病毒的遗传物质（DNA）嵌入到人体正常细胞的DNA中，致使正常细胞发生畸变而致癌。 霉菌：霉菌产生的毒素有很强的致癌或促癌作用，其中以黄曲霉素致癌能力最强，黄曲霉素广泛存在于霉变的花生、玉米、大米、豆类食品中，可以诱发肝癌及肾、肺、胃、皮下组织的肿瘤。 寄生虫：如血吸虫病与大肠癌密切有关，原因是血吸虫在病人的大肠粘膜下产卵，局部形成卵包，刺激组织增生，诱发肠癌。 ;心理因素：抑郁、暴躁、情绪失控等心理因素也是导致癌症的重要因素之一。;恶性肿瘤(癌）;抗肿瘤药的应用;;;生物烷化剂的定义;毒副反应;烷化剂分类-按化学结构 ;芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。;氮芥类药物结构特点和分类;烷化剂的作用过程--脂肪氮芥;代表性药物--脂肪氮芥;芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1） 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低 ;代表性药物--芳香氮芥;代表性药物--氨基酸氮芥;环磷酰胺--增加选择性的前药;实际的代谢途径;环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶???淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。;(二)乙撑亚胺类--塞替派;(三)亚硝基脲类　 ;(四)磺酸酯类;(五) 金属铂配合物;作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用);卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。;奥沙利铂 1996年上市的新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。;小 结;;抗代谢药物的定义;简介;抗代谢药物与烷化剂 ;临床应用;抗代谢物的结构特点;一、嘧啶拮抗剂;作用机制;不良反应;作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低;Fluorouracil的前药;2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷;二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤;溶癌呤(磺巯嘌呤钠)　 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。;巯鸟嘌呤;喷司他汀(喷妥司汀);三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤;甲氨蝶呤;甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救;小 结;;简 介;分 类;;简 介;一、喜树碱类（camptothecins）　 ;喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。;二、长春碱类;三、紫杉醇类（Taxol ） ;紫杉醇简介;;一、肿瘤细胞信号传导;二、肿瘤血管生长抑制剂;三、反义核苷酸