抑制物发生与和处理(MKT).ppt

1 抑制物的发生与处理 重型血友病A抑制物发生率 大约有20%-30%的重型血友病A患者会产生抑制物 5%-10%的中型或轻型血友病A患者会产生抑制物 2013 WFH 血友病管理指南 * 抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答)  高滴度: 5 BU (有免疫应答)  抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的 EMEA. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development, February 28–March 2, 2006. EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/n.pdf, accessed April 27, 2009 抑制物类型 2013 WFH 血友病管理指南 什么是抑制物？ 抑制物发生的危险因素 百因止，抑制物发生风险低 如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物 ！ 遗传基因 ?疾病严重程度与类型 ?抑制物家族史 ?种族 机体排斥异体蛋白 抑制物发生危险因素 遗传基因 基因因素： 基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用 大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88% 内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％ 无意义突变，小缺失/插入突变等 家族史、种族因素： HA同胞兄弟抑制物发生率为78％，明显高于无关家系患者 黑人抑制物的发生率约为白人的2倍 Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22． Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30． ? 药物因素 ? 治疗方案 非遗传性因素 ！ ? 大量输注 ? 暴露天数 主要与机体如何适应异体蛋白有关 抑制物发生危险因素 前50个暴露日，抑制物发生率最高 1-20 ED 患 者 百 分 比 21-50 ED 51-150 ED 50% ED-暴露日 （暴露日：接受凝血因子治疗的天数之和） 150 ED 45% 4% 0.3-3% EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2, 2006 高危险期 高危险期 中等危险期 低危险期 重度血友病A患者1-150 暴露日（ED）累积抑制物发生风险是 20-30% 50% 的患者发生抑制物在 1-20 暴露日（ED） 45% 的患者发生抑制物在 21-50 暴露日 （ED） 非遗传因素-暴露天数 2013 WFH 血友病管理指南 对于重度甲型血友病患者，累积抑制物发生风险是20-30%。 手术 危重出血 一次性大量输注 凝血因子浓缩物 非遗传因素-大量输注 在发达国家，在中型/轻型血友病A患者中年龄中位数接近30岁，常见于手术时FVIII强烈暴露情况下 Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 -Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37. Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9. 一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率 第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高 非遗传因素-药物因素 ADVATE 预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低 按需治疗 预防治疗 累积暴露日 累 积 抑 制 物 发 生 率 Gouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。 Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8) Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatment 一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs