第十篇肾上腺受体药物1.pptVIP

第十章 肾上腺素能药物 第十章 肾上腺素能药物 肾上腺素能药物 肾上腺素能激动剂 肾上腺素能拮抗剂 (化学结构均为胺类,也 称拟交感胺,儿茶酚胺) 使肾上腺素能受体兴奋 拮抗激动剂的作用 α受体兴奋时，主要表现没皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增加，血压上升； β受体兴奋时，心机收缩力增强，心率加快，增加心血排量；同时松弛骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。 凡是兴奋α受体和β受体的药物，临床用于升高血压、抗休克、止血和平喘； 具有兴奋β受体，特别是兴奋β2受体的药物，临床主要用于平喘和改善微循环。 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢 生物合成与代谢 去甲肾上腺素（norepinephrine), 肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质, 也可由肾上腺髓质少量分泌。 其合成在甲肾上腺素能神经细胞内和轴突中开始进行， 神经末梢含量为细胞体内的3-300倍。 儿茶酚胺的生物合成途径 norepinephrine的贮存、释放与归宿： 贮存：生物合成的以ATP形成复合物（4:1)贮存于肾上腺素能神经末梢的囊泡中。 释放：当神经冲动到达末梢时，囊泡与突触前膜相结合形成裂孔， norepinephrine通过裂孔释放至突触间隙。 作用于肾上腺素能受体 归属： 重新摄入神经细胞的囊泡中贮存 被酶代谢 去甲肾上腺素的代谢途径 作用机理 自学 第二节 肾上腺素能激动剂 ? 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。 苯乙胺为肾上腺素能受体激动剂的基本结构 (一) 儿茶酚胺类  （一）儿茶酚类 在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。 （一）儿茶酚类 2、易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效; 3、儿茶酚胺极性大，中枢作用小; 4、β –位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易发生消旋失活 （一）儿茶酚类 5、侧链氨基上取代基越大，β受体选择性越好 （一）儿茶酚类 6、β –位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺） 甲基多巴 内源性多巴的α－甲基化衍生物 邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应——加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。 用途： 中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。 （二）非儿茶酚类 盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride) 盐酸麻黄碱（ephedrine hydrochloride） 盐酸伪麻黄碱 (1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 伪麻黄碱碱性比麻黄碱强 草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（-）麻黄碱难溶 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。 化学名：2-[（2，6-二氯苯基）亚胺基]咪唑烷盐酸盐 胍法辛（guanfacine） 胍那苄（guanabenz） （三） 构效关系 儿茶酚类和非儿茶酚类都具有苯乙胺的基本结构。 苯乙胺类肾上腺素能激动剂的的构效关系： 1、苯乙胺为必需基本结构，碳链2个C原子活性最好，氨基在生理pH下成季铵阳离子。 2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基，R构型具较大活性。 3、苯环羟基对活性的影响 1) 苯环3，4-二羟基的存在, 显著增强α、β受体活性，但 由于儿茶酚结构容易被COMT催化代谢，常常不能口服（如去甲肾上腺素和肾上腺素） 2) 苯环3，5-二羟基或4位羟基保留，3位羟基改变，β受体活性保留，不易被COMT催化代谢，能口服（如马布特罗、特布他林、克仑特罗对β2受体选择性好 ，为有效的口服平喘药物） 3) 苯环仅保留3位羟基， 活性降低，β受体活性几乎消除（如间羟胺、去氧肾上腺素为α1受体激动剂） 4) 苯环无取代基，作用弱，麻黄碱的作用强度为去甲肾上腺素的1/1000，但作用时间是甲肾上腺素的7倍。(为什么?) 4、侧链氨基的烷基取代基团的大小与受体的选择性有关，N上取代基越大，对β受体的亲和力越大。 5、侧链氨基α碳原子上引入甲基，也即苯异丙胺，由于甲基的空间位阻，阻碍了MAO的催化氧化，作用时间延长，并且形成了新的手性C，影响了药物的受体选择性。如麻黄碱有4个光学异构体。 第三节、肾上腺素能拮抗剂（Adrenergic antagonists） 妥拉唑林（Tonlazoline） 酚妥拉明（Phentolamine）