第19篇章 抗生素.ppt

第十九章 抗生素;Classification of Antibiotics;干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜 抑制细菌蛋白质的合成 抑制细菌核酸的合成;;第一节 β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics) ;指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环导致失活。 ;Cephalosporins 头孢菌素类;均含有四元的β-内酰胺环，青霉素类母核由β-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由β-内酰胺环和氢化噻嗪环并合而成； 均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高； 在β-内酰胺环羰基的α-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位，而头孢菌素类在7位；;两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠； 均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。;Oxacephems 头霉素类 ;β-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联而成。;;一、青霉素类 Penicillins ;青霉素G Benzylpenicillin;青霉素V Phenoxymethyl-penicillin;青霉素类药物的不稳定性;; 在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。;; 在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 ;; 在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸（青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛）。 ;; β-内酰胺抗生素的过敏原??外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。;;2、半合成青霉素;　　;;耐酶青霉素的设计原理;甲氧西林Meticillin; 利用生物电子等排原理，以异噁唑取代甲氧西林中的苯环，同时在其C-3和C-5分别以苯基和甲基取代（其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用），从而得到异噁唑类半合成青霉素，不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。;苯唑西林Oxacillin; 氯唑西林Cloxacillin;;氨苄西林Ampicillin; 为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。; 阿莫西林Amoxicillin; 阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β -内酰胺环的羰基，引起聚合反应。;;分子内成环反应;;引入杂环取代的酰胺基，能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。;6α位引入甲氧基，增加了空间位阻，使β-内酰胺酶不易降解β-内酰胺环，提高了药物对酶的稳定性，半衰期较长； 对G+菌无效，但对G-菌作用较强。;3、青霉素的构效关系;在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。 羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。;;酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。 酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。 固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。 ;二、头孢菌素类 Cephalosporins;1、天然头孢菌素;;体内的酶能水解C-3位的酯基，生成活性较小的C-3羟基化合物，该羟基和C-2位的羧基处于双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌活性。; 对G+作用强，对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。;头孢噻吩Cefalothi