测试粉末整体性质、流动性质和剪切性质,理解粉末行为.PDF

测试粉末的整体性质、流动性质和剪切性质，理解粉末的行为 Reg Freeman James Cooke, Freeman Technology 制药工业面临着日益增加的经济压力，不仅仅是新化学实体（NCE）提交给监管机构 的申请处于20 年来的低点，而且更严格监管的要求，专利到期和仿制制剂在市场上 的出现，导致利润的缩紧都带来了显著的挑战。生产商以多种方式应对，清晰出现两 种共识 ——减少产品推向市场的时间和最小化生产成本。 过去，在一定程度上制药企业逃脱其他业界，如大宗化学品生产商，所面临的各种成 本的压力。因此并无必要将注意力放在加工效率上。专利的保护，加上严格的过程确 认，这些使得在过程放大中引入新的技术不具备任何吸引力，进而导致在加工中只要 能够生产出所需要的材料就好，不必符合成本效益。现在，业界已经认识到这种状况 需要改变。其中一个明显的标志就是FDA 的PAT 倡议，旨在鼓励药品生产企业才采 用新的技术，以便更密切地监控和控制他们的加工过程，希望这种做法能够降低风 险，提高加工效率。 对产品及其生产过程的开发和优化通常不是线形的而是迭代式的。采用协同的方法开 发产品和过程，会使产品优化更为迅速。但是，这一类的开发依赖于能否在相对较早 的阶段就掌握有关流程的信息。因此，就需要有分析仪器性价比高，且使用少量的样 品。在这样的背景下，我们在此讨论粉末流变仪的使用。 粉末有什么特别？ 粉末的行为比较复杂，无法从颗粒性质上完全解释。粉末很容易让人理解为单相体 系，但是由于空气含量是一个明显的变数，用两相才是更准确的描述。一个药片不过 是能够自由流动的粉末混合物，经压缩排出空气，增加结合力后形成的。 粉末性质与颗粒的物理性质有关，如颗粒大小和形状，但是其他的一些因素也非常重 要。在加工过程中充气和脱气、吸湿、偏析、破碎等均可能发生，这改变了粉末的行 为方式。粉末加工人员的经验在于操纵加工变量，以获得所需要的结果。但是这种 基 于试错法的方式，缺乏能真正准确反映加工表现的分析数据的支持。 传统上，流程开发很大程度上依赖于关键人员的经验。另外，操作人员通常根据对物 料和加工设备的“感觉”手动控制加工流程的运行——一种拉下某个开关，解决某个 问题的实际解决方法。如果要从这种传统方式转变到根植于对技术理解后的操作和开 发方式，就必须将直觉和经验“翻译”成可以测量的变量，然后与加工表现进行关 联。如果能实现这一点，就能够大大改进流程开发和操作。 制药加工 在几乎所有的制药产品中，无论是API 还是辅料，在某种程度上都是以固体的形式进 行加工的，所以说，有效的粉末加工处于优化制药生产的重心。在加工单元方面，核 心的任务包括反应、均质化/微粒化、混料、干燥、制粒、压制和包衣。因需要严格的 质量控制规范，批量生产是标准规范。 所以，问题就变成了： “当设计新的加工流程或者考虑新产品是否能在现有设备上工作时，哪些粉末性质信 息是有用的呢？” 混料是为了制备完全均匀的混合物。由于高效能低剂量的API 的发展趋势，混料的需 求在增加。一个经常面临的问题是混料设备对于某组粉末混合良好，但是对另外一些 则不够充分。对于这样的案例，评估粉末流动的方式，以及粉末行为对于其他变量的 影响，可以帮助开发人员匹配材料特性和加工设备能力。如果能够定量表征那些混合 效果好的粉末的性质，就可以按照这些指标开发流动性质近似的材料，对这些材料的 良好加工性会比较有信心。 干燥也是一种常见的加工，但是往往相对难以控制。了解材料对湿度的影响，会有助 于评估水含量的变化对下游加工流程的影响，比如压片。过多的水分会加剧粉末在设 备上的黏结，这会导致有缺陷的片剂（1）。水含量对粉末样品流变性质的影响对于成 功进行湿法造粒开发也相关。造粒也是一种常用的手段，为材料的处理以及下游加工 而改善材料的流动性质。如果同时建立起造粒的性质与水含量、混料时间的关联性， 以及与后期加工性的关联性，就能够直接了当地实现造粒过程的优化和造粒终点的预 测和过程放大。 所有粉末的性质都对空气含量极为敏感，而且材料夹带空气和释放空气的方式具有显 著差异。所以，将空气对给定粉末性质的影响定量化，对于粉末加工业者，特别是某 些特定的单元操作来讲是很有价值的。例如，在压片过程中，空气的混入有利于粉末 材料自由流入冲模，然而，如果这些空气不能及时快速地脱出，就会跟粉末被一起压 缩。在种情况下，当冲头的压缩应力卸掉后，残留的压缩气体会引起片剂的分层和开 裂。测量粉末的脱气能力有助于预测这个重要的压片表现。充气效应则决定其他一些 经常观察到的加工现象，比如给料机的溢流。 对于某些加工操作，比如流化床