辅料对API溶解度、渗透性、吸收和首过效应影响.PDF

辅料对API的溶解度、渗透性、吸收和首过效应的影响 2017-11-28 Xiangcai编译 药事纵横  导 读   长期以来，人们认为辅料是非活性物质。但越来越多的研究表明，辅料不仅对API的溶解度和溶 出有影响，对API的渗透性、吸收等性质也有显著影响。如何考察辅料对溶解度和渗透性的影响 也是研究中需要重点考虑的问题。 《山梨醇、SLS影响药物吸收？不一定 ！》一文报道了FDA对14 种常用辅料影响药物吸收的研究结果。小编翻译了以下相关内容，二者结合起来看或许能给制剂 人一些更多思考。本文中涉及了一些案例对溶解、吸收的影响。   聚乙二醇 （PEG）、聚维酮 （PVP）和甘露醇可以增加萘普生和吲哚美辛的溶解度，但是其溶解 速率却下降 （如PEG，但是与PEG的分子量相关）。   PEG 400对代谢酶 （细胞色素P450）对转运子有抑制作用，如P-糖蛋白 ABCB1，多重耐药性相 关的蛋白2 （ABCC2），显著降低喹诺酮类药物的生物利用度。PEG 400是OATP1A2的选择性强 力抑制剂。影响OATP1B3和OATP2B1，减小肾对他汀类药物的重吸收，降低这类药物的活性。   有文献报道了23种常用辅料 （13种表面活性剂和10种高分子材料）对57%的细胞色素P450酶有 抑制或增强作用。这种情况下还说辅料是惰性的，值得商榷 ！ 几乎所有的药物制剂都含有辅料，添加辅料的目的有增加生产可行性、患者可接受性、改善稳定 性、控制释放等。辅料通常称为非活性成分。但是，辅料可以影响药物的吸收、分布、代谢和消 除 （ADME），这方面的信息却十分有限。 6.1 溶解度 低溶解度药物的数量越来越多，选择合适的辅料越来越重要。具有增溶作用的辅料的应用更为广 泛，如增溶剂、表面活性剂、环糊精、磷脂和一些高分子材料等。对于处方设计者来说，选择最 佳的辅料组合可以解决生物利用度、稳定性、生产可行性的问题。   但是经常需要在这三个方面做一些平衡，例如，辅料的加入往往可以提高生物利用度，但是在很 多时候会降低制剂的稳定性。在大多数情况下，需要采取一定的控制策略以解决这些问题。   药物研发早期，评价辅料对候选药物溶 出的影响是最为重要 的。这些辅料往往影响多晶型或溶剂 化物的转变。在溶解度或药物溶出测试的过程中进行实时分析，可以更好地理解药物和辅料的相 互作用。辅料对溶解度的影响常常十分复杂。评价可离子化药物在多个pH的溶解度是必要的。   Avdeef的等人建议根据这些数据建立溶解度-辅料分级图。对于给定的化合物，分级图有助于对辅 料进行排序。在某些pH下，会出现药物聚集体，对溶出有显著影响。聚集体由不带电的化合物形 成，有些情况下则由阳离子或阴离子形成。还有些API可以在很广宽的pH范围内形成混合的药物聚 集体。研究发现各种不同的辅料使得这些药物聚集体的形成更为混乱，这也进一步说明辅料对药 物溶解度的影响十分复杂。   这种复杂性使得对药物溶解度的预测面临巨大的挑战。采用计算机模拟的方式可以预测药物在水 中的溶解度，但模拟辅料的影响常常需按照辅料的类别进行分类。例如助溶剂等。   采用热力学模型，通过计算固-液平衡态可以预测一般药物在辅料存在的情况下的溶解度。经典的 Scatchard-Hildrand方法在制药学中经常运用，同时也被进一步发展，以便在极性溶剂中做出更 好地预测。在辅料对共溶性和溶解度影响的计算机模拟筛选过程中，常常采用溶解度参数。最 近，真溶剂类导体屏蔽模型 （Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO- RS）被用于处理早期处方筛选的辅料选择。   Paus等人采用无规链统计相关的流体原理 （PC­SAFT）法研究了辅料对制剂溶出和溶解度的影 响。他们选择了两个阴离子药物作为模型 （萘普生和吲哚美辛），测定了其在聚乙二醇 （PEG）、 聚维酮 （PVP）和甘露醇存在下的溶解度。采用PC-SAFT原理进行预测，在这些辅料的存在下，可 能增加溶解度。有趣地是，尽管在辅料存在的情况下，两种API的溶解度增加，但是其溶解速率却 下降 （如PEG，但是与PEG的分子量相关）。作者认为这些不同是因为高分子材料中的分子相互作 用以及辅料对反应速率影响的共同作用，即表面反应的速率和API的溶出速率的共同影响。   这个例子展示了现代热力学模型可以帮助我们更好地理解辅料对药物溶解度和溶出的影响。虽然 对药物溶出的非平衡模拟仍然是十分学术化，但是一些