阮长耿 血小的研究进展.pptVIP

血小板的研究进展 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 阮长耿 一、血小板黏附、活化在血栓形成中的重要性 在生理性止血及动脉血栓形成过程中，血小板粘附到暴露的血管内皮下基质并发生血小板活化是血栓形成的起始阶段，进而产生血小板聚集和释放反应，最终导致血小板血栓形成。 现状：参与黏附的相关分子的结构、信号传导以及这些分子 缺陷所引起的临床疾病和症状； 进展：vWF-A1/GPIb?, vWF-A2/ADAMTS13, vWF-A3-胶原 抗血栓药物：抗GPIb/IX/V－vWF－胶原轴； 抗GPⅥ/α2β1－胶原轴制剂； 有关血小板胶原受体在血小板黏附及活化过程中的相对作用一直存在争议。 最近发现GPIb/IX/V与GPⅥ可发生免疫共沉淀，结合两者有相似的信号转导途径，故有人提出GPIb/IX/V与GPⅥ在血小板膜上相互彼邻，在功能上相互协同。 抗GPⅥ/α2β1－胶原轴制剂 抗GPIa/IIa抗体：15D7和6F1 体外实验表面可抑制胶原诱导的血小板聚集；抑制高剪切力条件下血小板与固定的纤维状胶原表面的黏附 抗GPⅥ单克隆抗体： JAQ1 9O12、6B12、11A12、SZ118等 体外实验中，JAQ1完全抑制胶原诱导的血小板聚集，对凝血酶和佛波酯诱导的聚集无影响。 体内实验中，JAQ1抑制胶原诱导的血小板聚集和促凝活性表达。 肺栓塞模型中，95%对照小鼠在栓塞诱发后5分钟内死亡，而经JAQ1处理小鼠均存活。使用JAQ1后出血的副作用轻。 抗GPIb/IX/V－vWF－胶原轴 抗GPIb单克隆抗体: 6B4 (SZ2) 在狒狒的Folts模型中，6B4 Fab片断2 mg·kg－1注射。GPIb封闭率 69%；股动脉CFR抑制率100%；瑞斯托霉素诱导的血小板聚集抑制率100%；血小板数、出血时间无明显变化，PT、APTT正常。 Folts 模型 抗vWF A1区单抗AJW200 在狗冠状动脉Folts’实验模型中，AJW200 0.3mg·kg－1，冠状动脉内血栓形成抑制率达96％，体外血小板聚集抑制率81%；血小板数无明显变化，但出血时间有延长（5～22分）。 AJvW-2 抗血管内膜增殖效应 活化血小板可释放出多种活性物质如PDGF、PAF、CD40L、MIP-1α和P选择素等，介导血管损伤部为的炎性反应，出现炎性细胞迁移、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖，促进动脉粥样斑块的发展。 抗vWF A1区单抗AJvW-2 可使受损的豚鼠颈动脉血管内膜/中层比下降65%，对血小板数、出血时间、PT、APTT无影响。 以上结果表明抑制血小板粘附可减少血小板活化及血小板来源的细胞因子释放，减轻炎性反应和细胞增殖，有助于延缓动脉内膜病变。 抗vWF A1区单抗AJW200 AJW200人体实验（24例），AJW200 0.05 mg·kg－1，血浆vWF封闭率为62.4％；vWF：Rcof活性为34％±16％（对照116％±41％）；PFA-100血流停止时间为202±78秒（对照 80±19秒）；所有志愿者出血时间和vWF抗原水平均无显著变化。 抗GPIb/IX/V－vWF－胶原轴 抗GPIb单克隆抗体: 6B4 在狒狒的Folts模型中，6B4 Fab片断2 mg·kg－1注射。GPIb封闭率 69%；股动脉CFR抑制率100%；瑞斯托霉素诱导的血小板聚集抑制率100%；血小板数、出血时间无明显变化，PT、APTT正常。 VWF A3区单克隆抗体 82D6A3： 在狒狒动脉血栓形成实验中，82D6A3 0.3 mg·kg－1可完全抑制股动脉血管内血栓形成， vWF与胶原结合能力抑制96％；实验动物的血小板数、凝血指标、VWF水平和出血时间均无明显改变。 抗血小板粘附药物的优点 在动脉内高剪切力条件下，血小板有效粘附和血栓形成必需依赖胶原-vWF-GPIb轴，对此途径的抑制可更为特异地防止动脉内的血栓形成，而对静脉系统的影响小，出血副作用轻。 血小板粘附后的信号转导和血小板活化则主要依赖胶原-GPVI轴，对此途径的抑制即可在更早阶段阻止血小板活化，进而抑制血栓形成。 在较早阶段抑制了血小板与病变部位的粘附及血小板活化，可明显减少血小板释放CD40, PDGF等细胞因子，能显著减轻血管炎性反应和细胞增殖，有助于延缓动脉内膜病变，减少再梗死的发生。 vWF-cp结构图及基因突变位点： 临床表现： 见于任何年龄，大多数在15—50岁；女性多见。 ?出血：以皮肤粘膜出血为主，严重者可发生颅内出血。