化学治疗chemotheapy对病原体微生物.ppt

化学治疗(chemotherapy)：对病原体(微生物、寄生虫等)及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗的统称化学治疗。 用于化疗的药物称为化疗药 分类: 抗菌药物发展简史 Pasteur 和 Joubert 最先认识到微生物的产物有可能抗菌 1928年,Fleming发现青霉素 1939年Florey置备成功青霉素, 1941年治疗感染, 开辟了抗生素化疗的新纪元 1935年,Domagk合成磺胺药 抗生素(antibiotics): 由各种微生物(包括细菌真菌放线菌)产生的, 能抑制其它微生物的物质 天然 由微生物合成 人工半合成 对前者结构改造后 抗菌药(antibacterial drugs): 对细菌具有抑制和杀灭作用的药物 包括抗生素和人工合成药. 杀菌药: 不仅能抑制微生物生长繁殖,而且能杀灭之 青霉素 抑菌药: 仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物 四环素 抗菌谱：药物的抗菌范围 窄谱 异烟肼 广谱 四环素 氯霉素 最小抑菌浓度(MIC): 在特定环境下孵育24小时,可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度用于定量测定体外抗菌活性 抗菌药物后效应(postantibiotic effect,PAE): 撤药以后仍然存在的抗菌效应 化疗指数(chemotherapeutic index,CI) LD50/ED50或LD5/ED95 值越大表明药物疗效毒性比越大 临床应用价值可能较高 抗微生物药物作用机制 抑制细胞壁合成 ?-LAs类 增加胞浆膜通透性 氨基糖苷类通过离子吸附 制霉菌素结合真菌胞膜麦角固醇 多粘菌素结合胞浆磷脂 3. 抑制细菌蛋白合成 氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于50S亚单位 四环素和氨基糖苷类作用于30S亚单位 微生物的耐药性 耐药性种类 固有耐药 染色体介导代代相传 G－杆菌对青霉素、铜绿假单胞菌对氨苄西林、链球菌对庆大 获得性耐药 多由质粒介导 耐药基因广泛转移 耐药机制 产生灭活酶 ?-内酰胺酶、钝化酶 改变靶位结构 降低外膜通透性 加强主动流出系统 第一节 ?-内酰胺类抗生素 ?-lactam antibiotics (?-LAs) 指化学结构中含有?-内酰胺环的一大类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型?-内酰胺类 抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高并且品种多 ?-内酰胺类抗生素的共性 药动学 吸收后广泛分布于全身组织,关节、胸腔、心包液和胆汁中含量较高,容易达到治疗浓度 在前列腺液、脑和眼组织液中浓度低 在体内不被代谢, 以原形迅速由肾小管分泌排出, t1/2较短 药理作用和机制 属于快速杀菌药 敏感菌 大多数G＋球菌(链、葡) G＋杆菌(炭、白、破) G－球菌(脑、淋) G－杆菌(伤寒,副伤寒,百,肠,痢) 螺旋体(梅,幽)，放线菌 青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 基本结构均含有母核6-APA和羰基侧链 母核是抗菌活性之必需 侧链是各药侧重之特性所在 天然青霉素 青霉素(benzylpenicillin) 是青霉素G的简称 青霉菌培养液中提取的有机酸 现主要用其钠盐 其晶粉在室温中稳定, 几年后仍有抗菌活性 易溶于水, 但之后极不稳定 室温中放置24h即大部分降解 降解产物半抗原性增强 应现用现配 其剂量用国际单位U表示 理论效价: 钠盐1670U≈1mg 药理作用及机制 抗菌能力很强,低浓度抑菌,高浓度杀菌, 对宿主无明显毒性 敏感菌: G＋/－球菌 G＋杆菌 螺旋体 放线菌 不敏感菌: G－杆菌 对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效 G＋球菌 溶血性链球菌 不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌(医院内对其耐药金葡菌已达70-80%) 肺炎链球菌 厌氧阳性球菌 G＋杆菌 白喉棒状 炭疽芽孢 厌氧破伤风 产气荚膜 肉毒 放线菌 G－球菌 脑膜炎球菌对其高度敏感 淋球菌耐药已相当普遍 螺旋体 梅毒 钩端鼠咬热 作用机制 干扰细菌细胞壁的合成 青霉素结合蛋白(PBPs) 又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶) 控制细胞壁合成的关键步骤 细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能 胞内高渗,胞壁缺损使水分进入, 菌体膨胀破裂 活化细菌自溶酶系统 ?-内酰胺类使细菌裂解最终有赖于细胞壁自溶酶的活性 另外: 哺乳动物的细胞无细胞壁,所以该类药物对人和动物毒性很小 ?-LAs对已合成的细胞壁无影响,因此对繁殖期细菌的作用较强  G＋菌细胞壁的粘肽含量高(50%以上) 菌体内渗透压高 青霉素对其杀灭作用强大 G－杆菌细胞壁粘肽含量少,内渗透压低,胞壁有外膜,青霉素不易透过, 青霉素对其作用很弱 临床应用 对敏感菌所致感染均为首选 链球菌感染 A组所致咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症 B组溶链、肺炎链球菌、草链粪链所致呼