第21章 离子通道浅论与钙通道阻滞药.docVIP

PAGE PAGE 1 第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。 研究方法：电压钳、膜片钳技术。 第一节 离子通道概论 一、离子通道分类 电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。 化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道） （一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。 （二）钙通道：通过Ca++，外Ca++ 内流通道。 分类： （1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类： L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++ 内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。 T型：开放时间短（传导系统 ，特别窦房结，调节自律性） N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。 P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。 Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。 R型：存在神经细胞。 （2）受体调控性离子通道（ROC） 存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++ 激活细胞器上受体，促内钙释放。 有二种途径： ①ryanoding 受体(RyRs)通道： 存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++ ↑。 ②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂 （三）钾通道 允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官 。 功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。 （四）氯通道：允许氯离子跨膜通过 功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用 第二节 作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物： 局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻滞药（PCB） 磺酰脲类降血糖药 格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑ （二）钾通道开放药（PCO） 作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑， K+外流↑。 （1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。 （2）对抗递质、激素引起的去极化。 （3）促进Na +—Ca+ +交换 ，排除Ca+ +，胞内Ca+ +↓。产生舒张血管，降血压，对缺血心脏产生保护作用。 钙通道阻滞药 又称钙拮抗药，选择性阻滞钙通道，阻滞外钙内流降低胞浆内Ca++浓度，产生重要心血管作用。 钙离子的生理意义 心脏： 心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca++。 血管：动、静脉的收缩。 平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。 血小板：激活、集聚。 神经细胞：释放递质。 肥大细胞：脱颗粒，释 放组胺。 肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。 钙通道阻滞药分类 1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。 1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 尔硫卓类：地尔硫卓 （选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 4．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5．普尼拉明类：普尼拉明 6．其他类：哌克西林 按应用时间分为： 一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。 三代：氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性作用于血管。 二、钙通道阻滞药的药理作用与应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力↓，维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在 位心脏↑）（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca++内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性↓;传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。 2. 舒张平滑肌作用 （1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。 ① 舒张动脉强，静脉弱。 ② 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心肌供血，治疗各型心绞痛。  ③ 舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等） ④ 舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪） （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差 3．抗动脉粥样硬化 (1) Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤 (2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性↑。 (3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇 4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统 （1）红细胞：Ca++↑