nsclc的分子靶向治疗2111课件.ppt

对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 * 与此同时，吉非替尼治疗EGFR基因敏感突变患者还改善了患者的生活质量。在IPASS研究EGFR基因敏感突变亚组中，吉非替尼组的生活质量改善率达到70.2%，显著高于卡铂/紫杉醇组的44.5%，提高幅度达到58% ，达到统计学显著水平，提示接受吉非替尼治疗后，更多患者获得了生活质量的改善。 * PI3K磷脂酰肌醇激酶,AKT蛋白质激酶B,MAPK促分裂素原活化蛋白激酶, JAKSTAT连接蛋白-信号转导子和转录激活子.更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌 * ALK 抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼和 alectinib * ALK 抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼和 alectinib * 比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗既往接受一线含铂化疗进展后的晚期鳞癌随机、开放、III期 研究：LUX-Lung 8 duration of response（DOR）: 缓解持续时间，疗效指标 * 中国医学科学院肿瘤医院比较了上述3种检测方法的一致性，与金标准FISH相比，IHC检测敏感度和特异度分别为97. 7%和96. 6%，是检测ALK融合基因的可靠方法。 * 活检标本（CT引导下细针穿刺、纤维支气管镜活检）、细胞学标本（恶性胸水、心包积液、支气管镜刷片）、 * 《非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断》目前已经正式立项。 * EGFR-TKI获得性耐药机制 T790M突变（占50-60%） 即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代,形成位阻效应，影响了TKI预期靶点的结合 c-MET扩增 扩增激活ErbB3-pI3k信号途径，绕过被抑制的EGF -R磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路 其他机制 肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等 EGFR旁路信号通路的激活 一线EGFR-TKI失败后的治疗策略 EGFR 突变+ NSCLC 数月后失败 1个月后无效 原发性耐药 继发性耐药 化疗 重新活检，明确耐药机制 脑转移 非脑转移 TKI加量 或化疗 化疗 有条件 新药临床研究 二线EGFR-TKI治疗失败后？ 对于这部分EGFR-TKI失败比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。 NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗；如果患者PS评 分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。 棘皮类微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因 靶向药物的个体化治疗 EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因,可以通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 ALK 基因重组并不多见，仅占NSCLC的 4%-7%。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。病理类型常常是腺癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 EML4-ALK融合基因抑制剂 靶向药物的个体化治疗 克唑替尼是继EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑，用于治疗EML4-ALK表达的局部晚期或转移性NSCLC患者。PROFILE 1014研究的初步结果显示，克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比，中位PFS显著延长（10.9比7.0个月）。 2012年，NCCN NSCLC临床指南推荐，晚期NSCLC患者开始治疗前应进行EML4-ALK检测，并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。 靶向药物的个体化治疗 约40%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样，已成为阻碍ALK阳性NSCLC靶向治疗的最大障碍。新一代ALK抑制剂色瑞替尼的I期临床研究结果显示，其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的疗效。2014年4月，FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。 ALK耐药的治疗 靶向药物的个体化治疗 色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。 最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。 靶向药物的个体化治疗 Shaw AT, et al. N Engl J Med.